[发明专利]一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法

说明书

一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸钠溶解到纯水中，得到溶液A；向溶液A中加入微球材料，均匀搅拌得到均匀分散的悬浊液B；调节悬浊液B的PH值，得到悬浊液C；向悬浊液C中加入交联剂，并均匀搅拌得到混合均匀的悬浊液D，反应一定时间后，悬浊液D中的透明质酸钠交联形成含有均匀分散微球材料的胶体E；将胶体E粉碎，得到凝胶颗粒F，通过不同目数的筛网，得到凝胶颗粒G；将凝胶颗粒G通过反复浸泡或者透析的方式，将可溶性杂质、交联剂除去，得到凝胶颗粒H；使用平衡用PBS缓冲液反复浸泡得到凝胶颗粒I；经过半脱水、灌装、灭菌步骤得到透明质酸钠凝胶。该方法有效的解决微球材料沉积结节的问题。

技术领域

本发明属于医药领域领域，也属于美容用填充材料领域，具体涉及一种含有含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法。

背景技术

透明质酸，又叫玻璃酸，玻尿酸，是一种天然的多糖结构，由重复的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基葡萄糖通过β-1,3-糖苷键构成的双糖结构组成，广泛存在于动物细胞间质中，是肌肤水嫩的重要基础物质，具有强大的吸水性及特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子，另外，透明质酸还可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂，与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。

自1950年发现该产品至今，透明质酸广泛的应用于医疗、美容领域，因其重要的保湿作用和形成的凝胶具有特殊的粘弹性，且生物适应性好，降解后易被人体吸收，保持肌肤水嫩，在美容行业主要应用于塑形，填充脸部或填充凹陷等，目前市售产品，如：瑞兰、伊婉、乔雅登等等，主要成分均为透明质酸，市场前景大好。

聚乳酸，是一种安全、无毒副作用的可降解材料。早期应用于工业制品，随着不断的深入研究，其应用也越来越广泛，如可降解的载药材料，药物缓释材料，生物支架等等。聚乳酸在人体内会分解成乳酸单体，而乳酸单体则会刺激人体成纤维细胞生产新的胶原蛋白，进而达到恢复肌肤弹性等填充目的。目前，聚乳酸的生物适应性、安全的降解能力受到美容领域的追捧，韩国的GANA FILL系列有一款产品将聚乳酸微球和透明质酸钠溶液共混后，直接注射填充。

与聚乳酸类似的材料也有，如聚乙丙交酯(PGLA)、聚乙烯醇(PVA)、聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)、对二氧环己酮(PPDO)、聚己内酯PCL或聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)等等，属于人体可降解材料，也广泛应用于医疗美容领域。宝尼达就是应用透明质酸钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯醇微球作为主要材料。

但是，使用上述可降解的微球注射填充，需要保证其溶液具有一定的粘稠度，否则微球量越大，沉积的就越快；例如GANA FILL产品，透明质酸钠溶液黏性随时间逐渐降低，导致大量的聚乳酸微球沉积到一起，最后由于刺激严重而导致局部炎性结节，手术失败。

中国专利CN 104258470 B公开了“一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法”，该方法将注射用聚乳酸微球与交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，利用交联透明质酸作为注射填充剂，从而克服透明质酸在体内降解迅速、存留时间短的缺点；另外，将其与聚乳酸微球共混，聚乳酸微球可以使产品在机体组织内存留时间更长，达到长期美容的效果。然而，简单的采用物理共混的方式将聚乳酸微球与交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，虽然能够延长产品在机体组织内的留存时间，但是仍然解决不了透明质酸被吸收后，聚乳酸微球沉积的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，该方法将微球材料与透明质酸钠溶液物理混合、再将透明质酸钠进行化学交联反应，使微球材料被固定在交联透明质酸钠凝胶的空间三维网状结构的空隙中，交联透明质酸钠凝胶在降解后，原位裸露出微球材料，成纤维细胞会在原位增生胶原蛋白，包裹住微球材料，有效的解决微球材料沉积结节的技术问题，同时也解决单纯使用微球美容产品所不具备的效果即时性。