[发明专利]一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法

权利要求书

1.一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤S1、将透明质酸钠溶解到纯水中，得到溶液A；所述溶液A的浓度为1％～15％；

步骤S2、向溶液A中加入微球材料，均匀搅拌后得到均匀分散的悬浊液B；所述微球材料加入的质量是透明质酸钠质量的2-8倍；

步骤S3、调节悬浊液B的PH至适当值，得到悬浊液C；所述悬浊液C的PH值应该符合当前所选交联剂最适宜的PH值；

步骤S4、向悬浊液C中加入一定量的交联剂，并均匀搅拌得到混合均匀的悬浊液D，反应一定时间后，悬浊液D中的透明质酸钠交联形成含有均匀分散微球材料的胶体E；

步骤S5、将胶体E通过物理粉碎的方式，得到凝胶颗粒F；所述凝胶颗粒F的大小为25um～250um；

步骤S6、凝胶颗粒F通过不同目数的筛网，得到具有不同大小区间的凝胶颗粒G；所述凝胶颗粒G的大小控制在100～200um；

步骤S7、将凝胶颗粒G通过反复浸泡或者透析的方式，将可溶性杂质、交联剂除去，得到凝胶颗粒H；

步骤S8、使用平衡用PBS缓冲液反复浸泡得到凝胶颗粒I；

步骤S9、经过半脱水、加入添加剂、灌装、灭菌步骤得到最终含有均匀分散微球材料的透明质酸钠凝胶。

2.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量在20万～300万道尔顿，溶液A的浓度为2％-8％。

3.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述微球材料为左旋聚乳酸、聚乙丙交酯、聚乙烯醇、聚L-丙交酯-己内酯、对二氧环己酮、聚己内酯PCL或聚乳酸-羟基乙酸中的任意一种，所述微球材料的颗粒大小为10-100nm。

4.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述交联剂为碳化二亚胺、己二酸二酰肼、二乙烯基砜、京尼平、1,4-丁二醇缩水甘油醚、二酸二酰肼、二醛类中的一种或两种及两种以上的混合物。

5.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S7反复透析时，顺序依次为75％的乙醇、2.5％的食盐水、去离子水，重复至少两次。

6.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S8平衡用PBS缓冲液的配置符合2015版药典，使用的PBS缓冲液的浓度应设置为使最终透明质酸钠凝胶的渗透压符合270oMsmol/L-350oMsmol/L。

7.根据权利要求1所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S9经过轻微离心进行半脱水，离心时间2-5分钟，离心速度为1000r/min-1500r/min；使用高温蒸汽灭菌或钴60进行辐照灭菌，辐照剂量为3KGy～15Kgy；步骤S9中所述的添加剂为未交联透明质酸、麻醉剂、功能分子中的一种或两种及两种以上的混合物。

8.根据权利要求4所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S4中选择选择碳化二亚胺与己二酸二酰肼作为交联剂时，悬浊液C最适宜的PH值为4～6之间，同时还需要加入一定量的催化剂；所述催化剂为1-羟基苯并三氮唑。

9.根据权利要求8所述的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠：碳化二亚胺：己二酸二酰肼：1-羟基苯并三氮唑的物质的量比为1：3：2：3，反应时间为2～10小时。