[发明专利]一种西司他丁钠关键中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机化学合成领域，提供了一种西司他丁钠关键中间体制备的方法，该方法包括：以7‑卤‑2‑氧代庚酸乙酯和(S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经过缩合反应得到Z/E型7‑卤‑2((S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸乙酯的反应液，将反应液置于紫外灯下照射得到高纯度的Z型西司他丁钠关键中间体。本发明减少了杂质的生成，提高了异构化过程的效率，制备工艺简化，有效地提高了西司他丁钠关键中间的收率和纯度。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种西司他丁钠关键中间体的制备方法。

背景技术

西司他丁钠化学名:(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[(1S)-2，2-二甲基环丙烷甲 酰胺基]-2-庚烯酸钠，分子式为：C₁₆H₂₅N₂O₅SNa，其化学结构如式(I)所示：

西司他丁是美国默克公司开发的一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其本身没有 杀菌作用，但是它与碳青霉烯类抗生素亚胺培南联用，能够通过抑制肾脱氢二肽酶对亚胺 培南的分解来增强亚胺培南的浓度，进而增强其疗效。西司他丁钠与亚胺培南以1:1比例 的复方制剂可杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌及对大多数β-内酰胺类 的抗菌素耐药的菌株，可有效地用于败血症、中性粒细胞减少、发热、呼吸系统等的感染 治疗，作为一种广谱抗菌药物在临床上得到了广泛应用。

目前关于西司他丁钠合成方法已有较多报道，绝大多数文献采用7-卤代-2-氧代庚酸乙 酯或7-卤代-2-氧代庚酸为起始原料合成西司他丁钠；以7-卤代-2-氧代庚酸乙酯为原料的合 成路线如下所示：

EP0028778，US5147868和EP0048301公开了以7-氯-2-氧代庚酸乙酯(4)为原料，依次经过与S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(5)和L-半胱氨酸(6)反应制得西司他丁钠，此工艺中采用了Dowex阳离子交换树脂纯化以及冻干过程，总收率只有50％。尤其是，由于 在每一步反应中均有一定比例的E式异构体生成，如何除去这些杂质至关重要。该工艺为了除去西司他丁的E式异构体，采用调pH至3.0并加热的方式使E式异构体转化为西司他丁，虽然E式异构体可以得到有效的控制，但是高温导致降解杂质及其它杂质生成，这些杂质在后续工艺中难以纯化，以致影响了最终产品的质量。另外，该工艺的冻干过程也不利于工业化生产。

其中7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺反应生成目标产物的同时 也会得到大约10～13％的E型异构体，其合成路线如下所示：

该E型异构体能够参与到后续反应中，并产生多种杂质，从而导致终产物西司他丁钠 的精制非常困难。虽然，专利US5147868报道了在酸性条件下加热将E型异构体转化为西司他丁的方法，但是由于西司他丁在高温下极不稳定，容易产生多种杂质，加热异构化过程会形成5～8％的杂质，影响终产物的纯度。因此，将E型异构体及时清除或者转化为Z 型异构体便显得极为重要。

为了清除E型异构体的影响，CN1592737A中公开了西司他丁的纯化工艺：先将粗制西 司他丁溶液调节pH至0.5～1.5并加热至85～95℃，使得E式异构体转化为西司他丁，再经大 孔吸附树脂纯化、浓缩得西司他丁，总收率37.6％。该工艺存在和US5147868类似的问题， 加热异构化反应的过程中会有降解杂质等产生，难以经过树脂柱纯化，并且收率较低。

CN101200434A公开了(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的纯化方 法：先将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中的E式异构体在酸性条件 下选择性水解，然后在碱性条件下对Z式异构体水解并经过乙酸乙酯/正己烷结晶，得纯的 (Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，收率56％。