[发明专利]一种卡利拉嗪的制备方法

说明书

本发明提供一种卡利拉嗪的制备方法，其包括以下步骤：反式N‑叔丁氧羰基‑4‑(2‑(4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基)‑乙基)‑环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；本发明中卡利拉嗪的制备方法具有反应时间短，反应收率高，副产物少，后处理简单，适于工业化生产的有点，克服了现有技术中溶剂回收难、污染环境、操作复杂等问题。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体地，本发明涉及一种卡利拉嗪的制备方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine，CAS号：839712-12-8)，系匈牙利Gedeon Richter Ltd和美国Forest Laboratories公司联合开发的D₃/D₂受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症(注册前)，躁狂症(注册前)，重度抑郁症(III期)；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：

抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D₂/5-HT_2a双重拮抗剂)为主，卡利拉嗪为首个报道应用于抗精神分裂研究的D₃/D₂部分激动剂，兼具优先结合D₃R和DA部分激动剂的特点，在超过ED₅₀剂量100倍条件下，未见小鼠发生强直性木僵行为(僵住症为抗精神分裂症药常见副作用)，锥体外系副作用(EPS)低，在水迷宫实验中，显著提高东莨菪碱记忆损伤大鼠的学习认知功能。因此，卡利拉嗪在抗精神分裂症领域具有广阔的临床应用前景。

现有技术中，匈牙利专利Hu 0302451首先公开了卡利拉嗪的制备方法。在该专利中，使用方法A制备卡利拉嗪，即以反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲基氨基甲酰氯在三乙胺/二氯甲烷体系下反应所得，具体如下述合成路线所示。该方法得到产物的收率较低，仅为65％，反应时间长，达48h。另外采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在反应收率低、原料试剂不稳定等问题。

专利CN102256955在上述方法基础上，对其进行改进，即在反应体系中加入相转移催化剂，如四正丁基溴化铵，并以浓的无机碱如NaOH代替有机碱三乙胺制备卡利拉嗪，反应收率为92％；另外采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在原料试剂不稳定等问题。

专利CN102256954中，将中间体1与氯甲酸酯反应制备卡利拉嗪，反应收率为67％-72％，收率比较低且副产物比较多，且采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在原料试剂不稳定等问题。

专利CN106543039A中，通过以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，经过反应，盐酸甲醇中脱Boc反应，与N,N-二甲基甲酰氯酰化反应，我们采用该路线情况下，现有技术中均在BOC氨基保护后，再进行脱保护，采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，反应路线长、操作较为繁琐、收率低、原料试剂不稳定等问题。

本发明中通过1-(2,3二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，经过反应，然后与二甲胺反应，本发明合成工艺中反应步骤少、反应副产物少、后处理简单、收率高且纯度高的卡利拉嗪。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于现有技术中合成路线1)副产物多、2)后处理复杂、3)收率低等缺陷，提供一种新的卡利拉嗪的制备方法。

本发明提供的卡利拉嗪的制备方法合成反应条件温和、反应副产物少、后处理简单、收率高、纯度高且易于工业化生产的卡利拉嗪。