[发明专利]一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法

说明书

本发明涉及一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2‑甲基‑1‑丁醇、四氢呋喃和三乙胺，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，升温反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤‑10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。使得获得的产品具有纯度高、产率高的优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种卡培他滨杂质，具体涉及一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法。

背景技术

卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结直肠癌等。

它在合成过程中需要控制其工艺杂质的含量少于0.15%（重量比）。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。卡培他滨不仅包含美国药典40版卡培他滨质量标准中提到的10项杂质，还存在其他杂质。

卡培他滨杂质对卡培他滨的深入研究具有重大意义，现有技术中已经披露了卡培他滨杂质A、杂质B、杂质C等以及所述杂质的合成方法，而卡培他滨的其它杂质的合成路线未见公开。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种高产率卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：

（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃和三乙胺，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，升温反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；

（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；

（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。

优化地，步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。

进一步地，步骤（a）中，升温反应的时间为5~10h。

优化地，步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时。

进一步地，步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次。

进一步地，步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜。

优化地，步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12。

进一步地，步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min。

进一步地，步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明高产率卡培他滨杂质F的制备方法，通过重新设计卡培他滨杂质F的合成路线，这样不需要对前两个步骤的产物进行提纯，从而降低了反应步骤的处理难度，有利于降低成本，使得获得的产品具有纯度高、产率高的优点。

附图说明

图1为本发明高产率卡培他滨杂质F的合成路线图；