[发明专利]一种肿瘤靶向多肽及其在制备多肽药物偶联物中的应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向多肽及其在制备多肽药物偶联物中的应用。该肿瘤靶向的多肽的氨基酸序列为：(Hyp)‑(D‑Asn)‑(D‑Leu)‑(D‑Lys)‑(Cit)‑(Acpc)‑(D‑Asp)‑(Aad)‑(Nva)。本发明中以该小分子多肽作为靶头，选择目前ADC药物研发中常用的效应分子和接头分子进行组合并偶联，形成一种新的多肽药物偶联物，该偶联物分子量相对小，穿透性较好，而且具备多靶向性，能针对包括Her2和FGFR2在内的多个酪氨酸激酶受体高表达的肿瘤来发挥作用，可以作为一种新的肿瘤治疗途径。

技术领域

本发明属于抗肿瘤技术领域，特别涉及一种肿瘤靶向多肽及其在制备多肽药物偶联物中的应用。

背景技术

肿瘤病人的治疗除了手术切除、放疗外，药物干预是一个重要的手段。目前常用的药物治疗方法是化疗和靶向疗法。化疗的毒副作用众所周知；靶向疗法目前临床上采用的小分子化合物如伊马替尼(Imatinib)靶向抑制Bcr–Abl酪氨酸激酶in chronicmyelogenic leukemia，埃罗替尼(Erlotinib)抑制EGFR酪氨酸激酶活性，硼替佐米(Bortezomib)能抑制蛋白酶体和NF-κB通路等，但这些药物的半衰期较短且容易导致肿瘤抗药性；最近几年上市的抗体药物主要靶向肿瘤细胞表面的膜受体如EGFR、HER2/neu、VEGFR等，但单独使用时疗效常常不尽人意，也容易引起肿瘤的抗药性等。而为了避免肿瘤耐药性并有效地清除癌细胞，靶向配体药物偶联物(Targeting ligand–drug conjugates，TLDC)的研发日益受到重视。目前这些靶头--靶向肿瘤的配体可以是蛋白质、小分子多肽、糖肽、模拟肽、小分子化合物、核酸寡核苷酸适配子等。研究者将靶头与化疗药物二者进行结合到一起，通过靶头的靶向作用特异性地识别到肿瘤细胞表面分子，然后利用细胞本身具备的内吞作用使化疗药物进入肿瘤细胞体内发生作用，从而达到杀死肿瘤细胞的目的，大大弥补了前者疗效偏低后者毒副作用大等方面缺陷。

TLDC最具代表性的就是目前的研发热点--抗体药物偶联物(antibody drugconjugate，ADC)。2013年，首个ADC药物，罗氏公司的Kadcyla获得美国FDA批准，用于治疗HER2阳性同时对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。目前已知有超过100种的ADC在进行研发，有30多种ADC进入不同阶段的临床试验，而我国的很多制药企业也正在关注和开展相关研发。

但ADC药物的研发也存在难点：(1)抗体与效应分子的偶联有一定的难度。抗体分子量大，暴露的化学键也较多，而效应分子往往是一些小分子量的化合物，形象比喻就相当于在篮球上挂上几个乒乓球，因此偶联时如何控制一定的比例和确定偶联的部位就非常重要；(2)化学偶联很有可能会使抗体发生不可逆的变性，最常见的就是不好溶解或者失活，尤其是有较多二硫键链接的抗体，在修饰的时候更加需要小心；(3)抗体的糖基化对其活性和亲和性有很大的影响，偶联可能会对糖基化位点造成影响；(4)对固体肿瘤而言，ADC必须具备良好的渗透性，才能达到肿瘤组织与目标抗原结合，而血管壁、组织屏障和血脑屏障的穿透性都与抗体的分子大小相关，进而决定了偶联的效应分子是否能顺利进入靶标细胞发挥作用等等；但由于抗体的分子量较大，所以据统计，只有1％的药物能到达靶部位顺利释放。因此，提供一种分子量小、穿透性好，且具备多靶向性的药物偶联物具有重要现实意义。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种肿瘤靶向的多肽。

本发明的另一目的在于提供所述肿瘤靶向多肽在制备多肽药物偶联物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种肿瘤靶向的多肽，其氨基酸序列为：(Hyp)-(D-Asn)-(D-Leu)-(D-Lys)-(Cit)-(Acpc)-(D-Asp)-(Aad)-(Nva)；其中hyp表示羟脯氨酸，Asn表示天冬酰胺，Leu表示亮氨酸，Lys表示赖氨酸，Cit表示瓜氨酸，Acpc表示环丙氨酸，Asp表示天冬氨酸，Aad表示2-氨基已二酸，Nva表示正缬氨酸，大写D表示为后面的氨基酸为右旋氨基酸。