[发明专利]一种肿瘤靶向多肽及其在制备多肽药物偶联物中的应用

权利要求书

1.一种肿瘤靶向的多肽，其特征在于，所述的肿瘤靶向的多肽的氨基酸序列为：(Hyp)-(D-Asn)-(D-Leu)-(D-Lys)-(Cit)-(Acpc)-(D-Asp)-(Aad)-(Nva)。

2.权利要求1所述的肿瘤靶向的多肽在制备多肽药物偶联物中的应用。

3.一种多靶点抗肿瘤的多肽药物偶联物，其特征在于，其结构式如I所示：

4.权利要求3所述的多靶点抗肿瘤的多肽药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)向酰胺树脂中加入含有4-甲基哌啶的DMF溶液进行反应，待反应结束后抽干溶剂，清洗，得到中间产物S₁；

(2)向步骤(1)中得到的中间产物S₁中加入含有Fmoc-Lys(Dde)-OH，DIEA和HCTU的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液进行反应，待反应结束后抽干溶剂，得到中间产物S₂；

(3)向步骤(2)中得到的中间产物S₂中加入含有4-甲基哌啶的DMF溶液进行反应，得到中间产物S₃；

(4)重复步骤(2)～(3)中的操作，依次连接的氨基酸Fmoc-AEEA，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-AEEA-OH，Fmoc-Nva-OH，Fmoc-Aad(OtBu)-OH，Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Acpc-OH，Fmoc-Cit-OH，Fmoc-D-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Leu-OH，Fmoc-D-Asn(Trt)-OH，Boc-Hyp-OH，得到LLC2B-Lys(Dde)树脂球；

(5)向步骤(4)中得到的LLC2B-Lys(Dde)树脂球中加入含有水合肼的DMF溶液进行反应，清洗，得到中间产物S₄；

(6)向步骤(5)中得到的中间产物S₄中加入含有3-(2-吡啶基二硫代)-丙酸的DMF溶液进行偶联反应，待反应结束后清洗，得到LLC2B-K(SS)树脂球；

(7)向步骤(6)中得到的LLC2B-K(SS)树脂球中加入三氟乙酸混合液进行切割处理，再加入冷乙醚使产物沉淀，清洗，真空抽干，得到LLC2B-K(SS)干粉；

(8)将步骤(7)中得到的LLC2B-K(SS)干粉溶于乙腈水溶液中，调节pH至7.0，再加入美登素，室温搅拌，得到多靶点抗肿瘤的多肽药物偶联物。