[发明专利]一种加兰他敏双羟萘酸盐及其制备方法

说明书

本发明提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物及其制备方法，该化合物具有较低的溶解性、良好的稳定性及较高的安全性，其作为活性成分制备的药物制剂具有较好的溶出表现。此外，本发明提供的加兰他敏双羟萘酸盐的制备工艺简单、产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐及其制备方法与其在药学上的应用。

背景技术

加兰他敏最早是由苏联的病理学者Mashkovsky从石蒜科植物沃氏雪花莲中分离得到。加兰他敏作为第二代AchE抑制剂，主要作用于AchE的催化位点，构效关系为：(1) 分子结构中的羟基与AchE中Glu199形成氢键，环己烯环的双键与AChE中Trp84形成p-p 键，进而对AchE产生抑制作用；(2)分子结构中N-末端烷基化的修饰有利于接近AchE 的催化位点的底部，对AchE抑制起到非常重要的作用。

式II所示结构的化合物为乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂加兰他敏的母体结构，化学名称为：1-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2ef][2]苯并氮杂卓-6-醇。加兰他敏作为第二代AchE抑制剂，2001年2月，由FDA批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病(AD)，无肝脏毒性作用，临床有效率为60％～70％。目前加兰他敏的市售剂型包括氢溴酸加兰他敏片、氢溴酸加兰他敏缓释胶囊和氢溴酸加兰他敏口服液。由于AD患者的特殊性，现有剂型频繁的给药次数导致患者经常出现漏服或多服的现象，达不到理想的治疗效果。

加兰他敏在空气中不稳定，在制剂中通常使用该化合物的药学上可接受的盐。目前现有技术所公开的加兰他敏盐化合物中，仅有加兰他敏的氢溴酸盐。中国专利CN101080231B 公开了加兰他敏的氢溴酸盐及其制备方法。而氢溴酸加兰他敏极易溶于水，最大溶解度达到了35mg·mL^-1,并且专利CN10762298也记载了氢溴酸加兰他敏在存放过程中，极易吸潮结球，且有关物质呈增长的趋势，其不稳定的性质以及易溶解的特点极大的限制了其作为缓释制剂的应用。现有市售的加兰他敏缓释制剂是在处方中加入了大量的缓释材料，可以确定的是，辅料的加入会在一定程度上影响活性成分的药效等性质，并且制剂中的辅料越多，对于用药者的身体潜在的危害性越高。因此，在不改变加兰他敏药效学结构的前提下，仍然需要继续研究其它加兰他敏药学上可接受的盐，尤其是在水中具有较低的溶解度、较好稳定性的加兰他敏盐化合物，以使药物本身具有一定的缓释特性，从而减少处方中辅料的用量，提高药物的活性及尽量减少对用药者的潜在危害，从而不断拓展加兰他敏在药学上的应用，为患者提供更优质的药品以及更好的用药体验。

发明内容

针对现有的加兰他敏盐及氢溴酸加兰他敏盐所存在的溶解特性、稳定性差的问题，本发明旨在提供一种具有较低溶解特性、耐光性好、稳定性好的无定形加兰他敏双羟萘酸盐，该化合物具有较低的溶解特性、良好的稳定性及较高的安全性，并且该化合物的制备方法简单方便，适合工业化生产。

本发明第一方面，提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物。

本发明第二方面，提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法。

本发明第三方面，提供了一种包含无定形加兰他敏双羟萘酸盐的药物组合物。

第一方面，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，具有式I所示的结构，为一种无定形物。

优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，所述化合物具有如图 2所示的DSC谱图。