[发明专利]一种他唑巴坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种他唑巴坦中间体的制备方法。该方法在过氧乙酸作用下，6‑APA和二苯腙反应生成化合物4；化合物4在硫酸和亚硝酸钠作用下生成重氮盐，然后加入次磷酸钠脱掉氨基生成化合物5。相比现有的制备方法，本发明的反应条件温和，步骤短，收率高且后处理简单，更易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦中间体的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦是一种合成的新化学实体，在医疗临床用做耐药β-内酰酶的抑制剂。该品具有抑酶活性强、抑酶谱广、稳定性好、毒副反应低等特点，比目前应用的舒巴坦钠效果强10倍以上，被国际化疗会议评价为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。该品与半合成抗生素药物组成的复方制剂，通过对G+菌和G-菌产生的染色体或质粒介导进行抑制，使β-内酰胺酶失去活性，从而发挥优异的抗菌性能。经研究，由于哌拉西林钠在体内的作用、代谢过程与他唑巴坦具有一致性，故筛选哌拉西林钠作为复合制，在临床治疗多种混合性感染及不明致病菌造成的严重感染，具有极好的疗效。

他唑巴坦的常见合成路线为：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，先后经过热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤制得他唑巴坦，其反应方程式如下所示。

在上述合成路线中，化合物5((2S,5R,6R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯4-氧化物)是合成他唑巴坦的关键中间体。对于该化合物的合成，目前绝大多数合成方法都是6-APA先经过溴代，然后经氧化后上保护基，再还原脱溴还得到该中间体。其反应路线如下所示：

上述路线中双氧水氧化操作中存在爆炸风险，Zn粉还原操作复杂且后处理困难，对设备要求较高，产业化放大成本较高。

发明内容

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种新的他唑巴坦中间体的制备方法。该方法在过氧乙酸存在下，一锅法完成氧化和上保护操作；然后经重氮化，一锅法用次磷酸钠脱掉氨基，得到他唑巴坦中间体青霉烷酸二苯甲酯亚砜。相比现有的制备方法，本发明的反应条件温和，步骤短，收率高且后处理简单，更易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种他唑巴坦中间体的制备方法，其特征是，

(1)在过氧乙酸作用下，6-APA和二苯腙反应生成(2S,5R,6R)-6-氨基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯4-氧化物(化合物4)；

(2)化合物4在硫酸和亚硝酸钠作用下生成重氮盐，然后加入次磷酸钠反应生成(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯4-氧化物(化合物5)。

其反应路线如下所示：

具体步骤如下：

(1)将6-APA溶解于二氯甲烷中，加入水和丙酮，降温至-5～0℃，加入二苯甲酮腙，控温-5～5℃滴加过氧乙酸；滴毕，保温反应0.5～2小时，反应完成后静置，分层；有机相经后处理得化合物4；

(2)将化合物4加入到稀硫酸中，控温-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液；滴加结束后于-5～5℃保温反应0.5～2小时；控温-5～5℃滴加次磷酸钠溶液后，升温至20～30℃保温反应1～3小时，然后经后处理得到化合物5。

优选的，所述步骤(1)二苯甲酮腙用量为0.91-1.00g/g(以6-APA计)，优选0.93-0.97g/g，过氧乙酸的用量为1.30-1.80g/g(以6-APA计)，优选为1.55-1.60g/g(以6-APA计)。