[发明专利]一种2;4;5-三氯苯酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法。该2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法，以2,4‑二氯硝基苯为初始原料，经上氯、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成2,4,5‑三氯苯酚。本过程得到的2,4,5‑三氯苯酚为淡黄色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到60%。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氯苯酚用途十分广泛，主要用于医药行业。如可用于：1) 合成八氢环戊二烯类化合物作为兴奋剂EP2（WO 2017014315）2） 合成烷基咪唑烷苷基类苯磺酸盐原药以作为制备乳腺癌的标靶药物（Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(12), 4963-4982）3) 合成氨基咪唑吡嗪羧酰胺衍生物作为一种酶缺乏病的酶抑制剂（WO2016106628）。

目前，目标化合物的合成报道有如下几种方法，一种是采用2,4,5-三氯苯酚衍生物为原料，制备目标物，如Michael（Journal of the Chemical Society, PerkinTransactions. 2001, (9), 955-977）介绍了一种用2,4,5-三氯苯酚的醚为原料，通过醚键的断裂来制备目标物的方法，反应虽然收率高达90%以上，但是均存在原料苯酚衍生物本身难以得到的不足；另外一种是采用2,5-二氯苯酚为原料，氯气上氯得到目标物（EP196260， Journal of the American Chemical Society, 1952, 74: 3890-1），该法收率较高，不足之处是氯气腐蚀性强，对设备要求较高；第三种方法是采用1,2,4,5-四氯苯为原料，碱解得到目标物，该法收率高，同样存在原料不易获得的不足（Journal of theChemical Society,1943,235-7; Journal of Organic Chemistry,1980, 45(23), 4660-6）。其他的合成方法基本不具实际的意义（Journal of Organic Chemistry, 1980, 45(23), 4660-6; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 3890-1）。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成2,4,5-三氯苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以以2,4-二氯硝基苯为初始原料，经上氯、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成2,4,5-三氯苯酚，本方法包含如下反应方程式：

本发明2,4,5-三氯苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）上氯反应：向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯、溶剂醋酸，醋酸体积（mL）与2,4-二氯硝基苯的质量比为3.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为5.0～8.0（mL）:1.0（g）。搅拌，控温，分批加入NCS，NCS与2,4-二氯氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1。在加NCS的过程中，温度会上升，控制反应温度为0～20 ℃，较佳温度范围5～10 ℃。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯。

（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。

所用的铁粉与2,4,5-三氯硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺。