[发明专利]一种医药中间体丁二酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体丁二酸的制备方法，具体包括以下步骤，首先采用共沉淀法和溶胶凝胶法相结合制备复合催化剂，然后制备质量浓度为20‑30％的氯化钠溶液；将乙酰丙酸、N，N‑二甲基甲酰胺加入到带有冷凝管的三口烧瓶中，然后加入氯化钠溶液、催化剂搅拌混合后缓慢时升温至80‑120℃搅拌反应，反应结束后过滤，收集滤液；向滤液中加入盐酸溶液调节滤液的pH至2‑3，过滤，将滤后得到的固体干燥，制得丁二酸。该方法操作简单，产品收率高。

技术领域：

本发明涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种医药中间体丁二酸的制备方法。

背景技术：

丁二酸又称琥珀酸，在235℃时分解，在减压蒸馏可升华，能溶于水，微溶于乙醇、乙醚和丙酮中。工业上，琥珀酸常由丁烯二酸催化还原制得，琥珀酸也可由丁二腈水解制备。在实验室中，琥珀酸可用两分子丙二酸二乙酯的钠盐与碘反应，继而水解脱羧制得。琥珀酸在医药上有抗痉挛、祛痰和利尿作用。琥珀酸二乙酯是有机合成的重要中间体。

中国专利(201210339366.2)公开了丁二酸的制备方法，以含有纤维素的生物质为原料，依次进行水解、丁二酸生产菌进行发酵制得丁二酸。中国专利(201510772386.2)公开了一种发酵法生产丁二酸的方法，具体为：以葡萄糖、玉米浆、碱式碳酸镁等为原料，通过发酵法生产发酵培养液，然后采用硫酸对其酸化制得丁二酸。中国专利(201210293009.7)公开了一种制备丁二酸的方法，以丁二酸铵为原料依次进行酯化和水解制得丁二酸。上述方法条件比较难控制，且产品收率较低。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种医药中间体丁二酸的制备方法，该方法过程简单，产品易于分离，收率高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种医药中间体丁二酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)六水合硝酸铈、硝酸铜溶于与粒子水中制得混合金属盐溶液；

(2)将石墨烯、硅烷偶联剂和去离子水混合，超声处理，制得分散液；

(3)将混合金属盐溶液、分散液混合搅拌均匀后，升温至35-45℃，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液沉淀，滴加结束后继续搅拌处理1-3h，冷却至室温，过滤，滤后的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤后直接分散于环己烷中，然后滴加钛酸四丁酯，搅拌后将混合液转移至反应釜中，150℃下反应15-22h，反应结束后冷却至室温，过滤，滤后的固体干燥后再600-800℃下煅烧处理，制得催化剂；

(4)制备质量浓度为20-30％的氯化钠溶液；将乙酰丙酸、N，N-二甲基甲酰胺加入到带有冷凝管的三口烧瓶中，然后加入氯化钠溶液、催化剂搅拌混合后缓慢时升温至80-120℃搅拌反应，反应结束后过滤，收集滤液；向滤液中加入盐酸溶液调节滤液的pH至2-3，过滤，将滤后得到的固体干燥，制得丁二酸。

作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，混合金属盐溶液中各金属离子的摩尔浓度分别为：铈离子0.55-1.35mol/L、铜离子1.5-2mol/L。

作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述石墨烯、硅烷偶联剂的质量比为1：(0.005-0.01)。

作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述超声处理的功率为500-1000W，所述超声处理的时间为20-60min。

作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，煅烧处理的时间为1-6h。

作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述催化剂中、石墨烯、纳米氧化钛、氧化铈的质量比为0.7：(1.3-1.6)：1。

作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述搅拌反应的转速为1500-4500rpm，所述搅拌反应的时间为2-6h。