[发明专利]一种达沙替尼无定型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种达沙替尼无定型及其制备方法。具体地，本发明提供了一种达沙替尼无定型其DSC图在159±2℃具有放热峰；XRPD图中无明显的特征峰且TGA图在280±2℃开始分解，本发明还提供了一种制备无定型的方法，该方法采用纯水体系直接沉淀的方法，无需采用中间状态(如溶剂化物或盐等固态形式)来进行工艺桥接和过渡，工艺条件温和易控、高效经济、对设备要求低，且通过本发明方法制备的无定型产品质量更高、纯度高和收率高。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺无定型及其制备方法。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)由百时美施贵宝制药有限公司研制，是一种口服的强效致癌激酶的抑制剂，用于治疗各期慢性髓细胞白血病、对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者有效。达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，其分子结构式I所示：

目前达沙替尼有较多的晶型及溶剂化合物报道，其中FDA和EMEA中均显示达沙替尼的药用晶型为一水合物(晶型H1-7)。与晶型相比，无定型具有高的溶解度，生物利用度等优点。

现已有一些关于达沙替尼无定型制备工艺专利的报道。US2014343073采用物理研磨的方法制备，但该方法不适合工业放大，产品容易出现混晶(转变不完全)。CN104327067A采用喷雾干燥的方式制备，该方法对设备投入有较高的要求。WO2015049645制备无定型分两步完成，先制备得到盐酸盐，以盐酸盐为原料经过破盐后再次成盐破盐，但该方法过程繁琐且耗时长，且质量收率仅为80.6％。WO2017098391制备无定型分两步完成，前期需要先制备达沙替尼戊醇溶剂化物，后以戊醇溶剂化物为原料在二甲基甲酰胺体系下降至低温后加冷水，低温搅拌得到无定型，该方法过程繁琐且制备无定型时溶剂体积倍量大(90倍体积)，且容易有溶剂残留风险，不经济高效。WO2017134617制备无定型分两步完成，该方法过程繁琐且耗时较长；且本发明人根据该专利提供的方法制备无定型时，发现制备过程中加入碱后产生大量气泡，体系呈糊状，难以搅拌；而所得的无定型具有难过滤、炽灼残渣较高等工艺和质量问题，不适合工业放大。WO2018078392制备达沙替尼无定型的方法是先在甲醇体系中形成磷酸盐溶清，后加入水，在甲醇-水体系下破盐制备得到无定型，但由于无定型为亚稳晶型，在甲醇-水(V:V＝1:2)体系下容易转为一水合物且在该体系下得到的无定型容易有溶剂残留风险。

综上所述，本领域迫切需要开发一种高效、便捷、经济的制备高质量沙替尼无定型的新方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高效、便捷、经济的制备高质量无定型的新方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的选择方案。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的无定型，所述无定型具有下述的一个或多个特征：

(a)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰；

(b)所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰；和/或

(c)所述无定型的热重分析图(TGA)中，在280±2℃开始分解。

在另一优选例中，所述无定型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

在另一优选例中，所述无定型的热重分析图(TGA)基本如图2所示。

在另一优选例中，所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。