[发明专利]一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法，所述冻干制剂包含质量百分浓度0.1％‑10％的RGD类肽修饰的灯盏花乙素，质量百分浓度1％‑10％的药用辅料。将RGD类肽修饰的灯盏花乙素、药用辅料溶解混合，混合溶液经0.22μm过滤器除菌过滤，100℃流通蒸气灭菌15min，然后灌装，按冻干曲线的设置冷冻干燥，便获得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。该制备方法操作简单，工艺成熟可控，而且在22h之内完成冻干，在确保产品质量的同时，生产能耗下降，降低了生产成本。本发明所述RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂稳定性好、安全性高、抗血小板集聚的药理作用更优，临床上可用于防止心肌供氧动脉闭塞、心脏病发作、不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法。

背景技术

灯盏花乙素(Scutellarin)，化学名为4’,5,6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷，是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬中提取的黄酮类成分，能够降低外周阻力，扩张微细动脉，提高心血管供氧能力，改善供血及心肌功能，减轻缺氧期心肌细胞的损伤，并能增加组织的血液灌注量，改良微循环及代谢，提高机体巨噬细胞免疫功能；同时对抗垂体后叶所致缺血缺氧及对抗由三磷酸腺苷引起的血小板聚集，具有较强的抑制血管内凝血和促进纤溶活性的功能。因此，灯盏花乙素在临床上主要用于治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等，常用剂型有口服制剂、注射剂。

然而，灯盏花乙素口服制剂经口服给药后，生物利用度极低、代谢广泛、半衰期短、消除快。灯盏花乙素的注射剂虽然对心血管疾病具有较好的临床效果，但也出现了少数致多器官功能损害、过敏性休克、过敏性哮喘、肝功能异常、关节肿胀等罕见的副作用，而且液体制剂储存稳定性较差，安全性不高，其药理活性也有待进一步提高，这都对其产业化及临床应用造成了一定的限制。

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明以RGD类肽修饰灯盏花乙素，结合真空冷冻干燥技术制备得到RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。RGD类似物能够和血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，拮抗纤维蛋白原和血小板的结合，从而抑制血小板聚集。通过RGD类肽修饰，可以改善灯盏花乙素的溶解度，提高靶向性，增加生物利用度，提高药效，减少副作用。利用真空冷冻干燥技术，将RGD类肽修饰的灯盏花乙素制备成冻干制剂，可大大提高储存和使用期间产品的稳定性，提高安全性，在使用时产品仍保持高度的活性，可以发挥其最大的药效。通过冻干曲线的优化，降低了能耗，减少了生产成本，而且制备工艺简单，有利于产业化。

为实现上述目的，本发明公开了一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法。所述冻干制剂包含质量百分浓度0.1％-10％的RGD类肽修饰的灯盏花乙素，质量百分浓度1％-10％的药用辅料。

本发明所述药用辅料是甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘氨酸、精氨酸中的一种或几种的组合。

本发明所述的RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：将RGD类肽修饰的灯盏花乙素、药用辅料溶解混合，混合溶液经0.22μm过滤器除菌过滤，100℃流通蒸气灭菌15min，然后灌装，按冻干曲线的设置冷冻干燥，获得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。

本发明所述冻干曲线包括：

(1)预冻至-40℃，把产品放入干燥箱，维持5h；

(2)将温度由-40℃升高至-10℃，升温时长30min，在-10℃维持10h；

(3)将温度由-10℃升高至20℃，升温时长30min，在20℃维持1h；

(4)将温度由20℃升高至30℃，升温时长30min，在30℃维持2h；

(5)将温度由30℃升高至35℃，升温时长30min，在35℃维持2h出箱，全程22h。