[发明专利]一种呋塞米口服溶液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种呋塞米口服溶液。该口服溶液由呋塞米、葡甲胺、矫味剂、芳香剂、着色剂、纯化水组成，其中葡甲胺既是助溶剂又是稳定剂。该发明所述口服溶液在高温条件下有较好的稳定性，保存便利，服用方便，口感优良，顺应性高。

技术领域

本发明涉及一种可用于利尿的口服溶液，尤其涉及一种呋塞米口服溶液。

背景技术

呋塞米是一种快速高效利尿药，在临床上常用于治疗与心力衰竭有关的水肿，包括肺水肿以及相关肾脏和肝脏疾病，对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效；它也可用于治疗因肾功能衰竭或不全引起的少尿，单独或与其他抗高血压药物联合使用治疗高血压。

呋塞米利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na⁺、Cl^-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na⁺、Cl^-排泄增多，产生利尿作用。目前国内上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂，国外亦有口服溶液上市，其中片剂和注射剂均有患者顺应性差的问题。呋塞米为按剂量服用的药物，故儿童在服用呋塞米片剂时，常常需按照说明书确定服用剂量，将片剂掰碎，取出相应剂量服用，难以准确控制剂量；呋塞米注射剂为钠盐注射剂，肌注时刺激性较大，且易造成儿童痛觉神经损害。呋塞米口服溶液在临床上具有高效快速、剂量准确、患者顺应性强的优势。

呋塞米的液体制剂的技术难点在于其水不溶性和不稳定性。针对其水不溶性，国外已上市的呋塞米口服溶液采用pH调节剂氢氧化钠、碳酸钾、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液，公开专利CN101427999A采用pH调节剂碳酸钠，公开专利CN101032466A采用pH调节剂氢氧化钠和盐酸，调节溶液pH，达到使呋塞米完全溶解的目的。针对其不稳定性，国外已上市的呋塞米口服溶液使用丙二醇来起到稳定作用，公开专利CN101427999A中亦提及使用丙二醇作为稳定剂，而专利CN101032466 A未提及此问题及相应的处理方式。市售制剂和现有专利中均采用丙二醇作为稳定剂，然而丙二醇虽然是低毒性物质，且常用于口服溶液，但丙二醇易引起肾脏障碍，呋塞米的作用部位亦是在肾部，两者同时服用，易对婴幼儿的肾部产生功能性的影响，故因选择对肾脏作用更为温和的稳定剂。发明人通过文献调研得知，呋塞米在含水系统中不稳定， pH适宜的碱性环境和醇化物有利于呋塞米在含水系统中的溶解性和稳定性，而普通的矫味剂如蔗糖、糖精钠等对呋塞米的稳定性有不利影响。（A.G.GHANEKAR,V.DASGUPTAx, and CHARLESW.GIBBS, Jr.Stability of Furosemide in AqueousSystems.Journal of Pharmaceutical Sciences.1978,67(7):808-811.）。通过稳定性实验可知，将国内外已上市的呋塞米口服溶液置于原研包材中，在25℃、60%RH的长期试验条件下放置3个月后，其杂质C增长已远远大于各国药典标准，其他杂质个数亦大大增加，产品的安全性与有效性无法得到保障。

综上，现有技术无法制备一种既能保证呋塞米完全溶解，又能保证其稳定性的呋塞米口服溶液。为克服现有技术的不足，发明人通过大量实验，惊喜的发现葡甲胺可作为呋塞米口服溶液的助溶剂和稳定剂。首先，葡甲胺带有一定碱性，可用于调节pH，使呋塞米完全溶解，其次，葡甲胺与多元醇类似的结构，使得口服溶液pH稳定，从而提高了呋塞米在口服溶液在的稳定性，另外，葡甲胺易溶于水，安全性极佳，可用于静脉注射，而且，葡甲胺本身也具有微甜口感，可以在一定程度上起到矫味的效果，从而避免了使用普通矫味剂带来的不稳定影响。本发明提供一种使呋塞米可快速溶解、稳定、安全的呋塞米口服溶液。

发明内容

本发明提供了一种稳定性较好的呋塞米口服溶液，所述的呋塞米口服溶液在25℃、60%RH条件下保存36个月，外观、pH、有关物质均无显著性变化。

所述的呋塞米口服溶液由呋塞米、葡甲胺、纯化水组成。