[发明专利]一种用于治疗人手足口病的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种用于治疗人手足口病的药物制剂的制备方法，包括将用于人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)的抑制剂(TJAB‑1099‑36‑MSA)中，通过使用适当的增溶剂改善其溶解性。本发明通过上述方法进一步制备了适用于儿童患者的药物制剂。其中，该药物制剂可以为口服溶液剂、口服泡腾制剂或分散片制剂。本发明通过采用增溶剂来增加TJAB‑1099‑36‑MSA抑制剂的溶解度，克服了TJAB‑1099‑36‑MSA抑制剂微溶于水，口服给药时，药效不显著的缺点，改善该抑制剂在体内的吸收能力，从而提高其生物利用度。该药物制剂具有制备简便，可提高溶解度，生物相亲性好以及适合工业放大生产要求等特点。

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体而言，一种用于治疗人手足口病的药物制剂及其制备方法。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是常见急性传染病，并分布于全球，主要发生在五岁以下儿童。手足口病疫情在中国的形势较为严峻，1981年在中国上海首次发现该病；2008年5月2日，手足口病被纳入我国法定报告传染病。近四年来，手足口病位居丙类传染病报告发病数前五。其中根据中国疾病预防控制中心2017年4月发布的报告显示，2017年截至3月，全国共报告手足口病病例176497例，其中重症644例，死亡11例。报告病例数较多的省份为四川、重庆、云南、海南和贵州，占病例总数的49％。2017年报告病例数较2016年同期增加的省份有19个，重症数较2016年同期增加的省份有12个。2018年3月份全国手足口病报告的病例已经达到2.8万例，是2月份的两倍以上。现有常用治疗手足口病的抗病毒药物多为广谱抗病毒药物，没有特异性，如阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、利巴韦林等。

饶子和院士所在课题组已在前期完成了对EV71病毒结构的解析，基于计算机辅助药物设计的方法，针对病毒表面结构蛋白VP1研发出一类具有全新结构并能高效抑制EV71的小分子抑制剂，即TJAB1099系列化合物。前期急性毒性评价，发现TJAB-1099-36-MSA毒性较低(TJAB-1099-36-MSA的结构式如式1所示)，细胞水平测定起效剂量在nM级别，然而TJAB-1099-36-MSA溶解度较差，限制了其生物利用度，而且作为一种儿童用药，在临床应用和剂型开发方面受到了很大限制。

溶解度是指一种混合物或溶液中的分析成分与该混合物或溶液中的一种组分达到饱和的能力，溶解度是影响生物利用度的主要原因之一，该抑制剂在水中属于微溶化合物，这一特点会在很大程度上影响药物在胃肠道中的溶解及释放。

此外，TJAB-1099-36-MSA抑制剂作为潜在儿童用药，需考虑儿童群体的特殊性。儿童作为一类特殊群体，生理结构上与成人有较大差异，尤其对于五岁以下儿童来说，生理机能各方面尚未发育成熟。在儿童生长发育的各个阶段，有不同的胃酸、胃肠道排空速率、吸收面积、相关消化酶、胆道功能等，对口服药物的吸收也会产生不同的影响。药物在儿科人群体内一般也会通过氧化、还原、水解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物，但是由于儿科人群的药物消除器官的成熟程度与成人可能不同，原药代谢的速率和代谢物形成的速率有可能存在差异。因此，在儿童制剂研发过程中，需慎重考虑给药方式以及所选用辅料的安全性。

发明内容

针对相关技术中的问题，本发明研究了一种用于治疗人手足口病的药物制剂，从而用于治疗儿童手足口病。

本发明提供了一种用于治疗人手足口病的口服药物制剂的制备方法，其特征在于，包括：将用于人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)的抑制剂(TJAB-1099-36-MSA)溶解到增溶剂中，制成溶液剂，其中，所述抑制剂的结构式如式1所示：