[发明专利]一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型

说明书

本发明公开了式(A)化合物及其晶型，其制备方法，本发明还公开了包含式(A)化合物的医药组合物，及使用所述组合物治疗与蛋白酶体相关疾病的方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种高纯度取代的硼酸酯化合物及其制备方法及晶型，本发明还提供包含本发明的化合物的医药组合物，及使用组合物治疗各种疾病的方法。

背景技术

蛋白酶体(proteasome)是一种庞大的多价复合酶，参与细胞内许多重要的生理和生化过程，如DNA修复，细胞周期的运转，信号传导，抗原的呈递，蛋白的跨膜定位等，在平衡重要的细胞内酶中起主要作用。蛋白酶体的功能是通过泛素一蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)实现。UPP不仅催化降解异常蛋白质，并参与许多调控和蛋白质的更新、加工过程。这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病的重要生化机制。

蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)通过抑制蛋白酶体的活性，进而影响细胞生长相关蛋白、细胞因子和信号分子的表达，干扰细胞原有的增殖、分化和凋亡过程，对肿瘤细胞生长的抑制更为明显。

蛋白酶体抑制剂主要有肽醛类、肽硼酸类、肽环氧酮类、肽乙烯基砜类、β内酯类及其它类化合物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib，商品名VELCADE)是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，在2003年和2006年分别通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。肽环氧酮类肽蛋白酶体抑制剂卡非佐米(Carfilzomib，商品名Kyprolis)于2012年经FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，成为第二个上市的蛋白酶体类抗肿瘤药物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂埃沙佐米(Ixazomibcitrate，商品名Ninlaro)于2015年经FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，成为第二个上市的肽硼酸类蛋白酶体抑制剂。已上市药物及已报道的硼酸类蛋白酶体抑制剂如WO2005/021558，WO2005/016859，WO2006/086600，WO2009/02044，WO2010/012222，WO2011/109355，WO2011/026349，WO2011/087822，WO2013/092979等肽类骨架蛋白酶体抑制剂，体内稳定性不高，在血浆中的半衰期过短，清除率很快(Miller et al.J Med Chem，2015，58：2036-41)。

因此，本领域仍需要开发对蛋白酶体有抑制活性或更好药效学性能的蛋白酶体抑制剂。

发明内容

一方面，本发明涉及式(A)化合物或其晶型的制备方法：

其中，n、m独立地选自0或1；且n和m不相同，

所述方法包括下面步骤：

a)使式(B)的化合物与柠檬酸反应以形成式(A)的化合物：

b)任选地使式(A)化合物结晶。

在另一方面，本发明涉及式(A-1)化合物，或其晶型、药学上可接受的水合物或溶剂合物、或可药用盐。

在另一方面，本发明还涉及结晶式(A-1)化合物，

其特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.361、8.06、10.079、10.599、12.719、13.356、14.8、15.319、16.137、17.119、17.56、18.04、19.001、20.201、21.02、22.041、24.88、25.358、26.241、26.618、27.901、32.56、33.94、35.163°2^θ±0.2^θ2^θ，其通过衍射计上使用Cu-Kα辐射在的波长测定。