[发明专利]一种FBDD常用分子片段的制备方法

说明书

本发明公开了一种FBDD常用分子片段的制备方法，涉及药物合成技术领域。其技术要点是：本发明通过改进合成步骤和参数，得到的顺式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸和反式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸的羟基位置相同，可以提高总收率至15‑20%，高于现有技术的10‑14%；本发明不需要封管反应，温度较低，反应温和，提高安全性。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种FBDD常用分子片段的制备方法。

背景技术

基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design,FBDD)有其实际性的优势：首先，收集、维护和筛选几千个片段库要比数百万的大分子数据库更加容易，这使得企业和学术机构都能去做先导物的发现工作；其次，更高的筛选命中率可以实现对复杂靶标尤其涉及到蛋白-蛋白相互作用靶点的处理；除此之外，片段的尺寸小，溶解度高，通常具有更好的药物属性，后期易于结构优化，更有潜力成为药物分子。顺反3-氨基-4-羟基-N-Cbz哌啶正是这样一种有效而常用的片段，该片段有好的ClogP值，可以有好的水溶性，容易在哌啶N位和3位氨基和4位羟基衍生设计成各种所需化合物。

现有的合成工艺如下：

上述路线中步骤2反应条件为封管反应，温度较高，有一定危险性，而且只能得到反式3-氨基-4-羟基-N-Cbz哌啶消旋体，反应生成的3-羟基-4-氨基-N-Cbz哌啶为副产物，化合物7的总收率约10-14％，总收率低。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种FBDD常用分子片段的制备方法，其具有反应温和、总收率高的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种FBDD常用分子片段的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，向反应容器中加入4-氧代-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-甲酯，再加入四氢呋喃使其溶解，在氮气体系保护下降温至0℃以下，分批缓慢加入硼氢化钠，反应完毕后，依次经萃取、分液、蒸干处理后，得到4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-甲酯；

步骤二，向反应容器中加入4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-甲酯、甲醇、水、氢氧化钠，室温过夜，反应完全后，旋蒸除去甲醇，加入乙酸乙酯萃取，除去有机相杂质，水相调节pH至1，然后用乙酸乙酯萃取，旋蒸，析出第一白色固体，抽滤后的第一滤液备用，第一白色固体用乙酸乙酯淋洗，将第一滤液旋蒸后得到悬浊液，抽滤得到第二白色固体和第二滤液，合并第一白色固体和第二白色固体得到顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-羧酸；

向第二滤液中加入无水氯化钙干燥，旋干后得到反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-羧酸；

步骤三，3a：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯,升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz；

3b：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯,升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到反式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz；

步骤四，4a：在反应容器中依次加入顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz、BOC酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在氮气保护下滴加4-二甲氨基吡啶，室温反应完全，反应处理后得到顺式-3-氨基-4-羟基-N-Cbz哌啶；