[发明专利]一种FBDD常用分子片段的制备方法

权利要求书

1.一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，向反应容器中加入4-氧代-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-甲酯，再加入四氢呋喃使其溶解，在氮气体系保护下降温至0℃以下，分批缓慢加入硼氢化钠，反应完毕后，依次经萃取、分液、蒸干处理后，得到4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-甲酯；

步骤二，向反应容器中加入4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-甲酯、甲醇、水、氢氧化钠，室温过夜，反应完全后，旋蒸除去甲醇，加入乙酸乙酯萃取，除去有机相杂质，水相调节pH至1，然后用乙酸乙酯萃取，旋蒸，析出第一白色固体，抽滤后的第一滤液备用，第一白色固体用乙酸乙酯淋洗，将第一滤液旋蒸后得到悬浊液，抽滤得到第二白色固体和第二滤液，合并第一白色固体和第二白色固体得到顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸；

向第二滤液中加入无水氯化钙干燥，旋干后得到反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯3-羧酸；

步骤三，3a：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯, 升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz；

3b：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯, 升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到反式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz；

步骤四，4a：在反应容器中依次加入顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz、BOC酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在氮气保护下滴加N,N-二甲基甲酰胺，室温反应完全，反应处理后得到带有BOC顺式-3-氨基-4-羟基-N-Cbz哌啶；

4b：在反应容器中依次加入反式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz、BOC酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在氮气保护下滴加N,N-二甲基甲酰胺，室温反应完全，反应处理后得到带有BOC反式-3-氨基-4-羟基-N-Cbz哌啶；

上述反应的反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤一中硼氢化钠的用量为4-氧代-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-甲酯的0.4-0.6倍当量。

3.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤二中氢氧化钠的用量为4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-甲酯的1.1-1.2倍当量。

4.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤三的3a中叠氮磷酸二苯酯的用量为顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸的1.1-1.3倍当量；三乙胺的用量为顺式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸的1.1-1.5倍当量。

5.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤三的3b中叠氮磷酸二苯酯的用量为反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸的1.1-1.3倍当量；三乙胺的用量为反式4-羟基-1,3-哌啶二羧酸1-苄酯 3-羧酸的1.1-1.5倍当量。

6.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤三的3a和3b中升温至85℃并反应4小时。

7.根据权利要求1所述的一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，所述步骤四的4a中BOC酸酐的用量为顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz的1.1-1.3倍当量；三乙胺的用量为顺式噁唑酮[4,5-c]并哌啶5(6H)-N-Cbz的1.3-1.5倍当量。