[发明专利]一种制备伊文氏蓝衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种放射性配合物前体的制备方法。主要解决现有制备方法中存在的合成步骤繁琐，周期长，操作复杂，不适合工业化生产等技术问题。本发明技术方案为：一种制备伊文氏蓝衍生物的方法，包括如下步骤：（1）4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯与载体树脂反应，得到4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯‑树脂。（2）上一步的4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯‑树脂依次与带保护基的氨基酸及双功能螯合试剂在固相中进行偶联反应，得到多肽修饰的4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯‑树脂；（3）修饰的4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯‑树脂经切除后得到修饰的4,4'‑二氨基‑3,3'‑二甲基联苯化合物，再经重氮化与1‑氨基‑8‑萘酚‑2,4‑二磺酸一锅法反应，直接分离纯化得到修饰的伊文氏蓝衍生物。

技术领域

本发明涉及一种放射性配合物前体的制备方法，特别涉及一种简便的制备伊文氏蓝衍生物的方法。

背景技术

伊文氏蓝又称为伊文思兰，英文名为Evans blue(EB)，分子量为960.8，化学分子式为C₃₄H₂₄N₆Na₄O₁₄S₄，它是带有金属光泽的蓝色结晶，极易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于苯、氯仿、乙醚。伊文氏蓝(EB)是一种重氮类荧光染料，在550nm激发光照射下成红色荧光。伊文氏蓝(EB)在体内和体外能够以10:1摩尔比与血浆蛋白不可逆结合，形成伊文氏蓝(EB)-白蛋白复合物。

利用伊文氏蓝(EB)与白蛋白特异结合这一性质，主要应用于以下几个方面：

1、伊文氏蓝衍生物可以作为血池显像剂应用于肿瘤治疗领域

人血清白蛋白（Human serum albumin, HSA）是人血浆中丰度最高的蛋白。由于其在人体内半衰期长，可以可逆的结合运载小分子等物质的性质，常被作为药物载体用于药物的递送平台，用于糖尿病、肿瘤、风湿性关节炎和感染性疾病等。HAS也可作为影像探针，标记荧光染料后用于光学成像。陈小元等(CN103242255A)利用伊文氏蓝(EB)与血清白蛋白的高亲和力，对伊文氏蓝(EB)进行改造，到多种伊文氏蓝(EB)衍生物，用于血池显像和淋巴结显像等医疗领域，具有广阔的应用的前景。

2、伊文氏蓝衍生物可以定位修饰GLP-1药物，在保留其生物活性的基础上，延长药物的半衰期。

例如：中国专利CN104650217A中阐述，经伊文氏蓝(EB)修饰的Exendin-4，不仅保留了Exendin-4的天然生物活性，同时延长了Exendin-4在体内留存的时间，具有良好的药代动力学和药理效应，有望在临床上得到推广和应用。

以上伊文氏蓝衍生物虽然在应用上有潜在的价值，但在制备过程中，无一例外，均采用了液相合成的方法，合成条件苛刻，繁琐，需多次分离纯化，不适用于工业化生产。因此，开发简便易操作的固相合成方法，具有实际意义和应用价值。

发明内容

本发明目的是开发一种制备伊文氏蓝衍生物的新方法，主要解决现有制备方法中存在的合成步骤繁琐，周期长，操作复杂，不适合工业化生产等技术问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备伊文氏蓝衍生物的方法：包括以下步骤：

（1）4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯与载体树脂反应，得到4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯-树脂；

（2）4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯-树脂依次与带保护基的氨基酸及双功能螯合试剂在固相中进行偶联反应，得到多肽修饰的4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯-树脂；