[发明专利]2,5-双取代呋喃衍生物及其作为SIRT蛋白抑制剂在药物制备中的用途

说明书

本发明公开了式(I)所示的2,5‑双取代呋喃衍生物，该2,5‑双取代呋喃衍生物主要为2‑位取代胺甲基，5‑位取代苯基，还公开了所述化合物的制备方法及作为SIRT蛋白抑制剂在药物制备中的用途。本发明的化合物可用于治疗多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及2,5-双取代呋喃衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。

背景技术

DNA在不改变序列的前提下，其表达水平与功能也可发生稳定遗传的变化，这一现象被称为表观遗传。截至目前，已经研究的表观遗传修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因印迹、核糖开关等。组蛋白(H1、H2A、H2B、H3和H4)的赖氨酸或精氨酸易受甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，其中乙酰化是最重要的修饰。这一表观遗传修饰主要受组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)共同调控。目前已报道的人类组蛋白去乙酰化酶共18种，其中HDAC1-11包含同源性较高的催化核心结构域，其催化作用依赖于Zn²⁺的直接参与，而Sirtuin(SIRT)，即SIRT1-7，是一类完全区别于HDAC1-11的非典型组蛋白去乙酰化酶家族，它们催化底物的去乙酰化作用依赖于NAD⁺的直接参与。由于催化机制的特异性及近年来大量高水平研究表明SIRT家族还能有效催化大量底物的去长链脂肪酰化、去琥珀酰化和去丙二酰化等，SIRT家族的相关研究已成为表观遗传学研究的热门领域之一。

基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内SIRT蛋白共分为四个亚系列，其中，SIRT1-3属于第一系列，具有较强的脱乙酰化作用，也具有一定脱长链脂肪酸酰化的作用；SIRT4和SIRT5分别属于第二和第三系列，其中SIRT5具有较强的脱丙二酰化和琥珀酰化作用；SIRT6、SIRT 7同属于第四系列，它们几乎无脱乙酰化作用或只有极弱的脱乙酰化作用。研究显示，多种SIRT蛋白在DNA损伤修复，细胞存活和凋亡，能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用，与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等的发生发展及预后密切相关。例如，Liu等人发现SIRT2可与泛素-蛋白连接酶NEDD4的核心启动子结合，催化H4K16去乙酰化，从而抑制NEDD4基因的表达，进而阻断NEDD4介导的癌基因蛋白Myc的降解；Chen等人发现SIRT2在肝细胞癌(HCC)患者的癌细胞中明显高表达，并可通过去乙酰化PKB来上调GSK-3β/β-catenin信号通路介导的上皮-间质转化(EMT)，从而促进HCC细胞的转运和侵袭；Wang等人发现SIRT5的高表达与结肠癌的预后差密切相关，通过对GLUD1去戊二酰化，提高糖酵解和谷氨酰胺代谢，从而促进结肠癌的发生发展；此外，Kazantsev等人发现SIRT2抑制剂AGK2在帕金森模型中不仅能逆转α-突触核蛋白介导的毒性反应，还能保护多巴胺能神经免遭坏死，从而改善帕金森症状。鉴于此，SIRT被认为是多种疾病的重要药物靶标，其抑制剂研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的SIRT抑制剂类药物，其结构为2,5-双取代呋喃衍生物，该2,5-双取代呋喃衍生物主要为2-位取代胺甲基，5-位取代苯基。

具体地说，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所属化合物的结构如式(I)所示：

其中：

R₁为取代苯基，所述取代苯基被一个或多个选自-COOH、-COOR₄、-OH、-CX₃、-CHX₂、-CH₂X的取代基所取代；R₄选自C1～C6烷基；

R₂选自H或-OH；