[发明专利]一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用

说明书

本发明公开了一种七元环化合物及在防治糖尿病及代谢综合征中的应用，该七元环化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的七元环化合物具有极其优异的预防或治疗糖尿病及代谢综合征效果。

技术领域

本发明属于药学领域，更具体地，本发明涉及一类新的七元环化合物，本发明还涉及所述化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的组合物。

背景技术

糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病)。多数是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征。是一种终生疾病。

糖尿病主要有1型和2型两大类型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖尿病患者总数的90％以上。由于肥胖和缺少运动常常导致2型糖尿病，因此2型糖尿病在发达国家的发病率呈迅速上升趋势。全球糖尿病患者总数预计到2010年将超过2亿人，而到2025年将超过3亿人。

2型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病等被称为代谢功能综合症的并发症。由于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并发症，它已经成为世界第五大致死性疾病。世界卫生组织2004年5月5日发布报告称，目前全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症。糖尿病已经成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。

针对糖尿病的多种特征相关的多种治疗靶标分子，也已开发出多种治疗药物用于临床治疗。如(1)磺脲类药物，它们通过抑制ATP依赖性钾通道，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca²⁺内流增加，诱发胰岛素分泌；(2)双胍类药物，可促进肌肉组织摄取葡萄糖，加速无氧酵解，抑制糖原异生，降低肝糖输出；(3)α葡萄糖苷酶抑制剂类药物，它们通过抑制消化道中α葡萄糖苷酶的活性，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而达到糖尿病治疗作用；(4)噻唑烷二酮(TZD)类，可激动核受体PPARγ，调控脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性等等。这些药物都是基于不同的治疗靶标，都有一定的局限性。

目前用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和双胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。双胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。TZD类抗糖尿病药物通过激活PPARγ达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。已报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗糖尿病的药物。

代谢综合征是指新陈代谢不正常而引起的疾病。代谢综合征的病理基础是糖，脂肪和蛋白质代谢失常，患者的主要表现有高血压，高血糖或者血糖虽然不高但有胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高血脂，微量蛋白尿，肥胖——特别是向心性肥胖。由于三大代谢失常，患者还会有脂肪肝，胆石症，高尿酸血症和痛风，骨质疏松，动脉硬化等等。代谢综合征虽然不会直接危及生命，但却可以导致其它严重威胁生命的疾病，如脑中风，冠心病等，是一个不可小视的疾病。判断代谢综合征的指标主要有：血糖、甘油三酯、总胆固醇(TC)、不饱和游离脂肪酸(NFFA)和尿酸；上述指标超过正常水平，则可患有代谢综合征。