[发明专利]一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含噁唑环的2‑氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用。所述化合物结构式如式I所示；其中R基为一个或多个独立的取代基，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基。所述化合物对于PDE4和TNFα具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物咯利普兰，是一类新的PDE4及TNFα抑制剂，可作为PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂进行应用，制备成为预防和/或治疗PDE4及TNFα相关疾病的药物，开发了新的PDE4抑制剂和TNFα抑制剂，拓展了噁唑和噻唑烷类结构在PDE4及TNFα抑制剂方面的应用。

技术领域

本发明属于杂环化合物合成领域，特别涉及一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)具有水解第二信使的功能，其存在多种亚型。例如，细菌内负责降解c-di-GMP的磷酸二酯酶(PDEs)一般含有EAL结构域或者HD-GYP结构域，其中EAL结构域水解c-di-GMP为两分子GMP；HD-GYP则水解其为链状二核苷酸5′-pGpG(生物工程学报,2017,33,1466-1477)。

磷酸二酯酶IV(PDE4)是参与免疫、炎症和呼吸道平滑肌细胞中环腺苷酸(cAMP)代谢的主要酶，能特异性水解cAMP生成5’-AMP，降低胞内cAMP水平，调节胞内cAMP/cGMP的比例；而人体内环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的比例影响着支气管的状态。当cAMP/cGMP的比例平衡时，支气管处于正常状态；而哮喘病人发病时，体内的cAMP的含量相对下降(Brain Res.Bull.2016,122,255-262；李峰,2008,山东大学硕士学位论文；临床军医杂志,2003,45,16)。而磷酸二酯酶IV(PDE4)能够水解cAMP，即其可作为哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病的一个治疗靶点(中国药理学通报.2014,2,283-284)。

研究表明PDE4抑制剂能有效抑制PDE4的活性，升高cMAP的水平，可用于治疗哮喘等疾病(中国药理学通报.2006,10,1164-1165)。同时，PDE4抑制剂可抑制气道平滑肌内cAMP的水解，提高胞内cAMP水平，从而具松弛气管平滑肌与抗炎作用(Eur.J.Pharmacol.2015,746,14-21)。以咯利普兰(Rolipram)为代表的第一代选择性PDE4抑制剂治疗效果明显(J.Med.Chem.2005,48,1237-1243)；罗氟司特(Roflumilust)是已经通过美国FDA批准上市使用的一种PDE-4抑制剂，用于哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗。

而且磷酸二酯酶(PDEs)是控制c-di-GMP代谢的关键酶。因此，该酶也是开发c-di-GMP信号分子抑制剂的重要作用靶点之一。可见寻求高效的PDE4抑制活性的化合物具有极大的现实意义。

近年来，杂环化合物在新型医药和农药创制中占有很重要的地位，在寻找结构新颖具有生物活性的化合物时，设计和合成各种杂环化合物是非常重要的途径之一，已成为相当活跃的领域。其中噁唑类、噻唑烷类化合物因具有高效、低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，在农药和医药方面有着广泛的应用，一直是有机化学研究的热点和重点。

在医药方面，含噁唑环的抗生素往往比含有苯环的抗生素具有更好的疗效。一些疗效显著抗炎镇痛药物如：苯噁洛芬(1)，抗高血压药物如：利美尼定(2)等均为噁唑环的衍生物。

在农业方面，多种含噁唑环的化合物已被成功开发成为杀菌剂(恶霉灵(Hymexazol,3))、除草剂(环戊恶草酮(Pentoxazone,4)、杀虫杀螨剂(乙螨唑(Etoxazole,5))。

因此，开发具有噁唑环的高活性化合物具有极大的潜在应用价值，有待于进一步进行研究和发开。

发明内容