[发明专利]一种(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：(1)在氢氧化钠水溶液中，滴加溴生成反应液Ⅰ。用氢氧化钠水溶液溶解(R)‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸得反应液Ⅱ；(2)反应液Ⅰ中滴加反应液Ⅱ进行霍夫曼降解反应获得反应液Ⅲ；(3)反应液Ⅲ进行过滤得滤液Ⅰ；(4)滤液Ⅰ中加入浓盐酸，经搅拌、过滤，得固体湿品；(5)固体湿品加入到溶剂Ⅰ中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。该制备方法工艺过程简单、对杂质控制效果好，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法。

背景技术

普瑞巴林( Pregabalin，商品名Lyrica )，化学名为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下所示。普瑞巴林是Warner-Lambert公司开发的一种新型C-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。

普瑞巴林结构式

目前，已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备方法，例如WO0155090A1，US6197819B1，CN106748850A等，专利涉及酶法合成或者利用次氯酸钠和(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在低温条件下合成普瑞巴林。

酶法合成如下：

次氯酸钠合成如下:

次氯酸钠与次溴酸钠都存在易分解的问题，都需要现配现用，但利用溴制备次溴酸钠比氯气制备次氯酸钠更便捷，因此采用次溴酸钠的方案。

发明内容

基于上述普瑞巴林合成中存在的问题，本发明的一个目的即在于提供一高效、高效、简单的合成工艺，适合工业化生产。

本发明公开了一种制备(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，具体包括以下步骤：

(1)在氢氧化钠水溶液中，滴加溴生成反应液Ⅰ，用氢氧化钠水溶液溶解(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸得反应液Ⅱ；

(2)反应液Ⅰ中滴加反应液Ⅱ进行霍夫曼降解反应获得反应液Ⅲ；

(3)反应液Ⅲ进行过滤得滤液Ⅰ；

(4)滤液Ⅰ中加入浓盐酸，经搅拌、过滤，得固体湿品；

(5)固体湿品加入到溶剂Ⅰ中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。

上述制备路线中，各步骤的具体工艺条件如下：

(一)步骤(1)中：

氢氧化钠水溶液的质量分数和加入溴的量与产品的品质及产率有关，降低氢氧化钠水溶液的质量分数，有利于无机盐的溶解，从而提高产品的品质，提高氢氧化钠水溶液的质量分数，则有利于产率的提高，作为优选，所述氢氧化钠水溶液的质量分数为15～25％；加入溴的量少有利于控制杂质生成，加入的溴多则有利于产率的提高，加入溴当量为0.9~1.5，作为优选，所述溴的用量为1.1当量。反应式如下：

(二)步骤(2)中：

由于次溴酸钠在0℃以上会发生歧化反应分解，因此反应液应采用低温缓慢滴加的方式，温度控制-10~0℃减少次溴酸钠的分解，滴加完成后继续低温反应2~3h，然后放置室温搅拌16h左右，升温至40~50℃反应2~3h。反应式如下：

(三)步骤(3)中：