[发明专利]一种盐酸托莫西汀的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及了治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。本发明采用市售易得的(E)‑N‑甲基‑3‑苯基‑2‑丙烯‑1‑胺为起始物料，经过加成、取代、成盐制备盐酸托莫西汀。本发明所涉及的制备工艺简单、操作简便、收率较高、适合工业化生产，能够为药物的研发提供充足的原料药。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗多动症药物—盐酸托莫西汀的制备方法。

背景技术

盐酸托莫西汀（atomoxetine hydrochloride），化学名：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，由美国Lilly制药公司研发并于2002年11月获得美国FDA批准，且在2003年1月在美国上市。用于儿童和青少年的注意缺陷多动障碍（ADHD），盐酸托莫西汀是突触前去甲肾上腺素转运蛋白的选择性抑制剂，它能延长在突触裂隙释放的去甲肾上腺素的活性，盐酸托莫西汀作为第一个大量试验确认有效的ADHD特异性治疗用非兴奋药物使其具有很大的市场前景。其结构如下所示：

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发明内容

本发明的目的就是提供一种新的治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。其优点在于各工序反应条件温和，操作简单，生产成本低，适用工业化生产，溶剂可回收利用，对环境污染小。

本发明是化合物Ⅰ 经加成、氧化制备化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与化合物Ⅲ取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到终产品盐酸托莫西汀，合成路线反如下：

步骤一是化合物Ⅰ 与化合物II的加成（1）、氧化（2）反应，其中加成反应在手性催化剂(+)-二异松蒎烷基硼(+)-(Ipc)₂BH存在下发生反应；手性催化剂与化合物Ⅰ 的摩尔比为0.01:1~0.1:1，其中优选0.02:1；氧化反应（2）可选用H₂O₂；所用碱为价格低廉的氢氧化钾。

步骤一中加成反应所用溶剂可以选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、DMF、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种混合物，优选乙二醇二甲醚；化合物I与H₂O₂的摩尔比为1:1。

步骤一是在(+)-(Ipc)₂BH、H₂O₂，温度为25℃~30℃条件下硼氢化-氧化生成R构型的化合物Ⅱ。

步骤二中化合物II在碱性条件与邻氟甲苯（Ⅲ）进行取代反应生成化合物Ⅳ，所用碱为价格低廉的氢氧化钾，反应溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，二甲基亚砜，1,3-二甲基咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮中一种或者任意两种混合溶剂，优选溶剂为二甲基亚砜。

步骤二反应温度在100℃~125℃。

步骤三成盐所用溶剂为丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种；反应温度在45~70℃。

本发明所涉及的原料（化合物Ⅰ）与试剂均市售易得。

本发明所述化合物与溶剂质量体积比为1:(1～20)，单位为g/mL。即化合物单位为g，溶剂单位为mL。

具体实施实例

以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。

实例一