[发明专利]1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基氟喹诺酮‑3‑羧酸酯的制备方法，它是以由廉价易得的2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯而制得的2‑(2,3,4,5‑四氟苯基)甲酰基‑3‑(N,N‑二甲胺基)丙烯酸酯为原料，经取代、二次关环、水解和二次取代反应得1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基氟喹诺酮‑3‑羧酸酯。本发明具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

技术领域

本发明涉及有机药物化学领域，尤其是涉及1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物（Quinlones），属于化学合成抗菌药，是一类十分重要的广谱抗生素，也是继磺胺类药物之后在合成抗生素方面最重要的突破。自20世纪60年代第一代喹诺酮类萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物便广泛应用于临床。由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性等特点，临床应用迅速普及，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物。

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯（又名：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯，其化学结构如图1）是合成氟喹诺酮类的关键中间体,其相关药物中加替沙星(Gatifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)（其化学结构如图1）已经上市,并在临床上取得良好疗效。

目前，文献报道的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的合成方法中均以价格昂贵的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯为原料，造成1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的合成成本高。因此，研究无污染、原料易得、成本低廉的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯合成与生产具有重要的理论和现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，该制备方法解决了现有技术中制备成本高、环境污染大和难于工业化生产的问题。

本发明的目的是这样实现的：

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹诺酮-3-羧酸酯的制备方法，特征是：

A、制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯（3）：以2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯（1）为原料，在1-胺基醇（2）和第一种溶剂的作用下生成2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯（3）；

B、制备8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）：以步骤A中制备的2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羟烷基)胺基丙烯酸酯（3）为原料，在第一种碱性试剂和第二种溶剂的作用下生成8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）；

C、制备6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯（5）：以步骤B中制备的8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）为原料，在酸性试剂和第三种溶剂的作用下生成6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯（5）；