[发明专利]20位取代的喜树碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种20位取代的喜树碱衍生物，具有式(I)所示结构的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述化合物及其药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。本发明所述化合物具有极好的体外细胞毒活性和优秀的体内抗肿瘤效果，所述化合物的制备方法简单、原料易得。因此，本发明化合物具有广泛的药用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新型的喜树碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱衍生物被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现之一，显示了广谱的抗肿瘤活性和巨大的研究与应用价值。早期的喜树碱类化合物其作用机制是与Top I和DNA形成三元复合物，阻断DNA的复制和转录，具有选择性低和毒副作用大等缺点。随着科技的发展，分子靶向性的抗肿瘤药物已经成为了近年来的研究热点，这类药物能够选择性的作用于与肿瘤细胞分化增殖相关的信号转导通路，本发明以10,11-亚甲二氧基喜树碱为起始化合物，对其进行结构改造来开发更加高效低毒的抗肿瘤候选化合物。

发明内容

本发明提供了一种喜树碱衍生物及其制备方法及在抗肿瘤上的应用，可以解决现有技术存在的选择性低和毒副作用大等缺点，可用于制备预防或治疗肿瘤的药物。

为解决上述技术问题，本发明一方面提供一种具有式(I)所示结构的化合物、其异构体和药学上可接受的盐：

式中X为-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-(CH₂)_nNH-、-(CH₂)_nCONH-、-(CH₂)_nNHCO(CH₂)_m-、(CH₂)_n-(CH＝CH)_p-(CH₂)_m-、-(CH₂)_n-(CH＝CH)_p-(CH₂)_mO-、-O(CH₂)_nSS(CH₂)_mO-或-O(CH₂)_nSS(CH₂)_mOCOY-；

Y为-(CH₂)_n-或-(CH₂)_nCONH-；

n和m各自独立地为0或者正整数，优选地，n和m各自独立地为正整数，更为优选地，n和m各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

p为正整数，优选地，p为1或2；

R选自于氢原子、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的碱基、取代或未取代的饱和含氮杂环和取代或未取代的烷基中的任意一种；优选地，所述R为取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的碱基、取代或未取代的饱和含氮杂环和取代或未取代的烷基中的任意一种。

当所述基团为取代的基团时，该取代基选自于氢原子、卤原子、羟基、硝基、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种。

在一个较佳的实施例中，式(I)中X为-(CH₂)_nNH-，n为1，R为氢或烷基，优选地，式(I)化合物为化合物2或化合物3。

在一个较佳的实施例中，式(I)中X为-(CH₂)_nNH-，n为1，R为取代或未取代的磺酰胺基，并且R具有式(II)所示结构：