[发明专利]一种骨靶向纳米粒递送系统及其制备方法

说明书

本发明涉及药物载体领域，具体而言，涉及一种骨靶向纳米粒递送系统及其制备方法。一种骨靶向纳米粒递送系统，包括纳米粒和骨靶向功能成分；所述纳米粒为单层囊泡，所述单层囊泡内包裹有药物活性成分；所述单层囊泡的囊膜由可降解高分子聚合物和聚乙烯醇组成，所述囊膜上扦插有双硫代琥珀酰亚胺基辛二酸酯，所述纳米粒通过所述双硫代琥珀酰亚胺基辛二酸酯与所述骨靶向功能成分进行共轭结合。本发明提供的该系统由于是单层囊泡包裹药物活性成分，具有更大的载药能力；并且经检测，体外释放试验稳定性较好，药物释放可控。

技术领域

本发明涉及药物载体领域，具体而言，涉及一种骨靶向纳米粒递送系统及其制备方法。

背景技术

骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，多发于绝经后妇女与老年人群，常引发腕部、髋部及脊柱骨折，严重者致死。目前临床上治疗骨质疏松症主要使用雌激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂(SERM，如他莫希芬)、双膦酸盐类(如阿伦膦酸钠)、钙和维生素D、人重组甲状旁腺激素(PTH)等西药，但长期使用会有一定程度的不良反应，且价格昂贵，临床应用受到限制。因此，开发出一种毒副作用小，生物效能高的药物成为骨质疏松治疗中的关键问题，不仅减少骨质疏松患者的不良反应，且具有良好的市场前景，带来好的社会效益和经济效益。

中药活性成份淫羊藿素能够促进成骨细胞骨形成、抑制破骨细胞骨吸收，从而预防去势小鼠骨丢失。在我国，使用中药治疗骨质疏松由来已久，其中淫羊藿使用频率最高。淫羊藿始载于《神农本草经》，有温肾壮阳、强筋骨、祛风湿的功效，用来治疗骨折、骨关节疾病以及肾衰已有上千年的历史。化学成分研究表明淫羊藿中主要含有黄酮苷类化合物，此外还有木脂素类化合物及少量生物碱类化合物，体内代谢研究表明淫羊藿素(icaritin)为淫羊藿黄酮苷类化合物在体内起效的重要物质基础。动物实验证实淫羊藿素能够减少去卵巢小鼠骨丢失、预防骨质疏松。我们的前期研究发现淫羊藿素能上调成骨细胞中骨形成的相关基因Runx2、骨钙素(OC)和骨涎蛋白的表达，提高碱性磷酸酶(ALP)活性，增加矿化结节数量；并且抑制RAW264.7细胞向破骨细胞分化，同时抑制骨吸收陷窝的形成。又有研究显示淫羊藿素能够促进骨保护素(OPG)及细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)的基因表达水平，从而抑制破骨细胞的成熟进而抑制其发挥骨吸收功能。

然而淫羊藿黄酮类化合物的肠道吸收差，入血后大多迅速分布至肝，且存在胆肠循环，致使骨组织浓度低，生物效能低。淫羊藿黄酮类化合物由于溶解度小，肠壁的渗透系数较小，并且存在肠道P-糖蛋白转运蛋白对淫羊藿苷的外排，导致其口服吸收差。大鼠尾静脉注射淫羊藿次苷I，半衰期t1/2α仅为1.63分钟，有研究表明淫羊藿苷、淫羊藿次苷入血后迅速分布至靶器官，其中肝、肠、肾、肺含量较高，而骨组织浓度低。

最新研究发现家兔灌胃淫羊藿苷后，代谢产物淫羊藿次苷II含量逐渐升高，之后维持较高浓度至8小时；此外，注射淫羊藿苷的家兔粪便中检测到大量去甲基淫羊藿素，表明淫羊藿黄酮在家兔体内代谢过程中存在肝胆肠循环。综上，淫羊藿黄酮类化合物难吸收、入血后迅速分布至组织(半衰期短)、大部分药物分布至肝脏，经代谢和肝胆循环返回小肠，因为难于吸收排出体外，致使骨组织浓度低。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明使用固/油/水乳化溶剂挥发法将药物活性成分如具有骨相关活性的中药小分子化合物淫羊藿素，包裹制备成纳米粒，纳米粒与骨靶向功能成分混悬并结合，形成具有有效的骨靶向纳米粒递送系统，大大增加了递送系统的载药量，药物在体内的稳定性好，

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种骨靶向纳米粒递送系统，包括纳米粒和骨靶向功能成分；

所述纳米粒为单层囊泡，所述单层囊泡内包裹有药物活性成分；