[发明专利]一种（S）-N-（2;5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及有机化合物的制备方法，尤其涉及一种（S）‑N‑（2,5‑二（吡啶‑4‑基‑苯基）吡咯烷‑2‑甲酰胺的制备方法。其通过2,5‑二溴苯胺以及3‑吡啶硼酸为原料在催化剂以及配体的作用下，经反应提纯得到产物Ⅰ，然后产物Ⅰ与Boc‑L‑脯氨酸反应生成产物Ⅱ，最后产物Ⅱ通过与三氟乙酸反应生成最终产物。本发明克服了现有技术中L‑脯氨酸及其衍生物等小分子在催化反应时用量较大，对环境有污染、难以回收重复使用，将其进行大分子负载整体反应难度较高，产率较低无法大规模应用的缺陷，具有（1）能够简单的将L‑脯氨酸进行大分子负载，形成具有高效的催化活性的中性桥联配体；（2）整体反应以及产物提纯方法简单；（3）各步骤的产率较高，对环境无污染的优点。

技术领域

本发明涉及有机化合物的制备方法，尤其涉及一种(S)-N-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法。

背景技术

L-脯氨酸及其衍生物等小分子化合物在重要的C-C偶联反应如Mannich，Michael，Morita-Baylis-Hillman反应和Aldol反应等多种不对称催化反应中均表现出优异的催化活性。相对于传统的酶催化剂，L-脯氨酸这类有机小分子催化剂具有来源广泛、价格低廉、反应条件温和、操作简单的优点。但其也有一些不足，如催化剂用量较大、催化反应多在有机溶剂中进行，对环境有一定污染、难以回收重复使用等。

例如在中文杂志《化学试剂》中的一篇文章《L-脯氨酸催化香豆素-3-羧酸乙酯的合成》(化学杂志，2012,34(9)，856～858；864)，其通过L-脯氨酸能够高效的参与香豆素-3-羧酸乙酯的催化合成，然而当L-脯氨酸用量达到10mol％时其才拥有最大的催化效率，同时L-脯氨酸无法被回收利用，导致最终的催化剂用量较高，整体成本高昂，且不利于环保。

为了克服这些缺点，目前已有文献报道(David J.Lun，GeoffreyI.N.Waterhouse,and Shane G.Telfer，J.Am.Chem.Soc.2011，133，5806–5809)将这些小分子化合物进行大分子负载化，并与其他多元羧酸配体一起构建一个具有较大孔道的三维柱层结构的MOF骨架配合物，此类配合物可用于非均相不对称催化反应，并表现出高效的催化活性。这些MOF骨架配合物使得催化反应在非均相中进行，催化剂易于从反应体系中分离，从而实现催化剂的回收利用，这是一种有效解决有机小分子催化剂不足的方法。

然而目前将L-脯氨酸及其衍生物进行大分子负载化的反应步骤较为繁杂，整体反应产率较低且提纯困难的，因此其整体制备成本较高，不利于大规模生产应用。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中L-脯氨酸及其衍生物等小分子在催化反应时用量较大，对环境有一定污染、难以回收重复使用，将其进行大分子负载整体反应难度较高，产率较低无法大规模应用的缺陷，提供了一种能够有效的将L-脯氨酸进行大分子负载，且整体反应简单，最终产率较高的一种能够大规模生产应用的(S)-N-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法。

为实现上述发明目的，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物Ⅰ的合成：以2,5-二溴苯胺以及3-吡啶硼酸为原料，三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，三环己基膦为配体，在混合溶剂中回流反应，经提纯得到产物Ⅰ；

(2)产物Ⅱ的合成：

(2.1)溶液A的配制：将产物Ⅰ溶于重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却备用，得到溶液A；

(2.2)溶液B的配制：将Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二异丙基碳二亚胺溶于二氯甲烷得到溶液B；

(2.3)产物合成：将得到的溶液B加入到A溶液中，初步回流反应后补加Boc-L-脯氨酸、二异丙基碳二亚胺以及4-二甲胺基吡啶，然后继续回流反应，待反应完全后纯化得到产物Ⅱ；