[发明专利]一种（S）-N-（2;5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：

（1）产物Ⅰ的合成：以2,5-二溴苯胺以及3-吡啶硼酸为原料，三（二亚苄基丙酮）二钯为催化剂，三环己基膦为配体，在混合溶剂中回流反应，经提纯得到产物Ⅰ；

（2）产物Ⅱ的合成：

（2.1）溶液A的配制：将产物Ⅰ溶于重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却备用，得到溶液A；

（2.2）溶液B的配制：将Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二异丙基碳二亚胺溶于二氯甲烷得到溶液B；

（2.3）产物合成：将得到的溶液B加入到A溶液中，初步回流反应后补加Boc-L-脯氨酸、二异丙基碳二亚胺以及4-二甲胺基吡啶，然后继续回流反应，待反应完全后纯化得到产物Ⅱ；

（3）目标产物的合成：将产物Ⅱ溶于无水二氯甲烷中，并用冰水冷却，向其中加入三氟乙酸，搅拌至反应完全后，真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体加入到饱和氢氧化钾中，过滤搅拌产生的沉淀并水洗至中性，真空烘干即为最终产物 （S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基）-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中2,5-二溴苯胺、3-吡啶硼酸、三（二亚苄基丙酮）二钯以及三环己基膦的摩尔量的比值为（4.9~5.5）：（16~20）：（0.3~0.4）：（0.6~1）。

3.根据权利要求1或2所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中混合溶剂为1,4-二氧六环和磷酸钾水溶液的混合溶剂；所述的磷酸钾水溶液的浓度为0.25~0.28g/ml；所述的1,4-二氧六环与磷酸钾水溶液的体积比为（1.25~2）：1。

4.根据权利要求1或2所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中回流反应温度为110℃，回流反应时间为16~24h。

5.根据权利要求1所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中溶液A中的产物Ⅰ的摩尔量与溶液B中Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二异丙基碳二亚胺三种组分的摩尔量之比为1：（2.8~3.5）：（0.075~0.085）：（0.8~1.2）。

6.根据权利要求1或5所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中溶液A与溶液B的初步回流反应温度为40℃，初步回流反应时长为12~20h，补加原料后继续回流反应21~26h。

7.根据权利要求6所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中补加的Boc-L-脯氨酸的质量为初始添加质量的0.3~0.6倍、补加的二异丙基碳二亚胺的质量为初始添加质量0.48~0.55倍、补加的4-二甲胺基吡啶的质量为初始添加质量的1倍。

8.根据权利要求1所述的一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述的三氟乙酸的质量为产物Ⅱ质量的25~30倍，所述的冰水冷却时间为25~35min，搅拌反应时间为2~5h。