[发明专利]一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，该方法包括：在缚酸剂中，苯胺与4‑卤丁酸乙酯发生N‑烷基化反应，再以氯甲酸甲酯作为保护基，与4‑(苯胺)丁酸乙酯反应，然后，经碱水解，得到4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸；4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，得到目标产物；或者先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，再在无水三氯化铝的催化下，得到目标产物。本发明以氯甲酸甲酯作为保护基，通过先N‑烷基化取代反应，再N保护，然后碱水解的合成路线，不仅得到了高收率、高纯度的盐酸考尼伐坦关键中间体，而且合成方法具有原料易得、且价格便宜，节约溶剂以及无需使用相转移催化剂的优点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸考尼伐坦关键中间 体合成方法；具体涉及一种1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5- 酮的合成方法。

背景技术

盐酸考尼伐坦(Conivaptan hydrochloride)，化学名为N-[4-(2-甲基-4,5- 二氢-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂-6(3H)-甲酰基)苯基)]-联苯-2-甲酰胺盐 酸盐，CAS号为168626-94-6，是一种V2受体拮抗剂，在治疗低钠血症 的时候具有良好的疗效和安全性，结构式如下所示：

盐酸考尼伐坦合成的关键中间体为N-保护的-苯并氮杂-5-酮。目前 现有技术中报道的主要是合成1-对甲苯磺酸-苯并氮杂-5-酮；

其中，1-对甲苯磺酸-苯并氮杂-5-酮的合成方法主要有以下两种：

第一种：

2004年，Tsunoda T,Tanaka A等.(J.Heterocycles,2004,35(36): 1113-1122)以氨茴酸甲酯为原料，经磺酰化得2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯 甲酸甲酯，4-氯丁腈以碘化钾做催化剂发生N-烷基化得2-[N-(3-氰基丙 基)-4-甲基苯磺酰胺基]苯甲酸甲酯再经缩合关环、脱氰基，得到1-对甲苯 磺酰基-苯并氮杂-5-酮。

2014年，马亚娟等(J.应用化学,2014,31(1):50-53)对该合成路线的反 应条件进行了优化，总收率略有提高。该合成方法的缺点是：使用的4- 氯丁氰为原料价格比较高，并且第二步反应中，反应时间长达46小时， 并且还需要催化剂，造成生产成本高。用对甲基苯磺酰胺作为保护基分子 量大，用量多增加了物料成本。具体反应如下所示：

2005年，Tsunoda T,Yamazaki A等(J.Org Proc Res Dev,2005,9(5): 593-598.)对Tsunoda T,Tanaka A等的方法进行了改进，用4-溴丁酸乙酯 替代4-氯丁氰为原料来制备N-对甲苯磺酰基-苯并氮杂-5-酮。

2016年仇传菊(J.中国医药工业杂志，2016，47(10):1223-1225)对N 烷基化反应做了改进，缩短了反应时间，其他没有改变。该合成方法用相 对价格比较便宜的4-溴丁酸乙酯代替了4-氯丁氰，物料成本有所降低，但 是依然没有改变保护基分子量大、第二步反应需要催化剂、起始物成本高 等缺点。具体反应如下所示：

第二种：

2017年，王向锋等(中国医药工业杂志,2017,48(2):171-173.)用苯胺 为起始原料，先用对甲苯磺酰基对苯胺进行保护，然后和4-氯丁酸乙酯反 应、水解，最后用多聚磷酸关环。该路线的优点是：起始原料便宜，反应 路线相对简单，收率也较高；缺点是：先用对甲基苯磺酰氯保护氨基后， 再和4-氯丁酸甲酯反应，由于氨基变成磺酰胺后活性降低，造成了取代反 应困难，并且保护基分子量过大、原子不经济。最终产品是在321～323℃ 下进行精馏纯化，能耗高并且易造成产品分解。具体反应如下式所示。