[发明专利]一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：

(1)在缚酸剂存在的条件下，苯胺与4-卤丁酸乙酯发生N-烷基化反应，生成4-(苯胺)丁酸乙酯；

所述4-卤丁酸乙酯为4-溴丁酸乙酯或4-氯丁酸乙酯；

(2)在缚酸剂存在的条件下，以氯甲酸甲酯作为保护基，与4-(苯胺)丁酸乙酯反应，生成4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯；

(3)在溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯经碱水解，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸；

(4)采用步骤(a)或者步骤(b-1)～(b-2)；

(a)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，发生傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮；

(b-1)在有机溶剂中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯；

(b-2)4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯在无水三氯化铝的催化下，进行傅克酰基化反应，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮。

2.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。

3.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙氨或吡啶；所述N-烷基化反应在无溶剂的条件下进行。

4.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述N-烷基化反应的温度为80～110℃；反应时间为1～3h；所述苯胺与4-卤丁酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1.4。

5.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯甲酸甲酯的添加量为苯胺摩尔量的1.0～1.2倍；反应在室温下进行，反应时间为1～4小时。

6.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为水和甲醇的混合溶液；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸纳或碳酸钾；反应温度为40～60℃，反应时间为1～5小时。

7.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷或1,2-二氯乙烷；反应的温度为80～120℃，时间为1～3小时。

8.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b-1)和(b-2)中，所述有机溶剂为无水二氯甲烷；步骤(B-1)中的酰化反应的温度为-10～10℃；4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0～1.1。

9.如权利要求1所述的盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b-2)中，在无水二氯甲烷溶液中加入无水三氯化铝，然后再滴加4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯的二氯甲烷溶液；所述傅克酰基化的温度为20～40℃，时间为2～5h。