[发明专利]一种流感病毒抗原变化的预测方法

说明书

本发明属于生物信息学领域，公开了一种流感病毒抗原变化的预测方法。该方法首先针对流感病毒以及流感病毒抗原变化分析的特点，对流感病毒序列对进行编码，其次用深度神经网络在流感病毒对上自动提取抗原性变化的主要特征，然后基于提取的特征对流感病毒对进行抗原变化预测。

技术领域

本发明属于生物信息学领域，涉及一种流感病毒抗原变化的预测方法，更为具体地讲，涉及一种基于深度学习的流感抗原性的预测方法。

背景技术

季节性流感在全世界范围内对公众健康都是一个巨大的威胁。流感病毒根据表面蛋白血凝素(hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(neuraminidase, NA)的差异，可分为不同的亚型如H1N1和H3N2。流感病毒主要通过HA的高突变产生抗原变异株以逃避人体免疫。HA蛋白是由相同亚基组成的三聚体，每个亚基由两条链HA1和HA2组成，分别为329和175个残基。HA1比HA2变异更频繁，并且会经历强烈的免疫选择，从而突变出免疫学上不同的毒株。迄今为止，流感疫苗被认为是阻止流感疫情的最有效手段。然而，HA高突变会导致抗原持续漂移，这对正确选择疫苗株是一个巨大的挑战。流感病毒对间抗原变化的程度主要通过血凝素抑制(haemagglutinin inhibition, HI)实验测得。然而，血清学实验耗时且劳动强度大。事实上，相对于大量HA序列，只有少量文献报道HI实验结果。另一方面，可以通过高通量测序来获得新病毒株的序列，并且随着时间的推移其成本也会越来越低。因此，基于氨基酸序列比较预测流感病毒抗原性是非常好的替代办法，预测有助于减少流感病毒抗原的检测时间，扩大流感监测范围，提高流感疫苗删选的效率。

过去40年来，H3N2流感是人类感染最常见的流感亚型，因此已经有很多研究报道了基于HA1氨基酸序列比较预测甲型H3N2流感病毒抗原变化。但是现有的方法都依赖于特征的选择，例如Huang等人提出的“Co-evolution positions and rules for antigenicvariants of human influenza A/H3N2 viruses”（BMC Bioinformatics, 2009,10(1)）基于信息增益和熵鉴定出19个抗原关键位点，并构建了决策树用于抗原变化预测；Cui等人提出的“Using multiple linear regression and physicochemical changes of aminoacid mutations to predict antigenic variants of influenza A/H3N2 viruses”(Bio-medical Materials and Engineering, 2014, 24(6))通过综合位点突变与抗原变异的显著性值和信息熵，鉴定出18个抗原关键位点，再在这些位点上使用多元回归分析为每个位点鉴定出引起抗原变化的8个主要的氨基酸物理化学性质，并用线性模型进行抗原变化预测。现有方法基本步骤是使用训练集选择抗原变异的关键位点，再基于关键位点建立预测模型。然而，选择关键位点往往需要建立选择指标。目前，没有证据表明现有的指标已经找到了最佳策略；其次，这种方法可能忽略掉氨基酸某些潜在特征以及特征之间的非线性关系；第三，流感病毒非常活跃，突变是比较常见的，如果下一代毒株突变的位点超出预测模型的关键位点，那么建立的模型鲁棒性就比较薄弱。

深度学习不仅可以尽可能地避免特征工程的影响，还可以自动从样本中学习主要特征，已经成为图像处理、自然语言处理的一种主流手段。本发明利用深度神经神经网络自动获取流感病毒的抗原性变化的主要特征，并在此基础上实现流感病毒抗原性变化的预测。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明在现有技术的基础上提出一种流感病毒抗原变化的预测方法，首先对流感病毒对进行建模，利用深度神经网络自动捕捉流感病毒的抗原性变化的主要特征，并进一步实现流感病毒抗原性的预测。具体来说，本发明具体技术方案包括：

S1：流感病毒编码；