[发明专利]一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法

说明书

本发明涉及一种合成(R)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸的方法。主要解决通过迈克尔加成反应获得光学纯氨基酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。本发明合成通过三个步骤，（1）(R,S)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸的酯化；（2） (R,S)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸乙酯用L‑酒石酸化学拆分；（3）(R)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸乙酯的水解得最终产物。通过三步反应得到光学纯度达到99%以上的目标产物。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合工业化生成的优点。

技术领域

本发明涉及一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸（CAS# 732242-02-3）的方法。(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸是一种用于合成多肽药物的原料，属于药物合成化工技术领域。

背景技术

β-氨基酸经常被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性．研究表明某些β-氨基酸形成的β-肽也可形成稳定的二级结构，并具有潜在的功能，近年来引起人们的广泛关注。与α-氨基酸相比，β-氨基酸在自然界存在较少．因此，开发出越来越多的β-氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。

这种类似结构的氨基酸，有很多文献报道了通过手性胺的迈克尔（Michael）加成或通过青霉素G乙酰化酶(Penicillin G acylase)拆分来获得光学纯的氨基酸。

反应式如下：

手性Michael加成反应，由于条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产。而青霉素G乙酰化酶对本例这种苯基上2-位有取代基的这类氨基酸适用性差。

有多篇文献报道了3-胺基-3(2-硝基苯基)丙酸消旋体的合成，但没有文献报道光学纯的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的合成方法。

本发明从(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸出发，经酯化、L-酒石酸拆分和水解，首次获得了光学纯的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸。

发明内容

本发明的目的是公开一种简洁，高效，条件温和适合工业化生产的用于合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法。主要解决通过迈克尔加成反应获得光学纯氨基酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。

本发明的技术方案为：一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：包括以下步骤：

步骤1：(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸加入氯化亚砜酯化，得到(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐，经碳酸氢钠游离后得(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；

步骤2：将步骤1得到的(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯经过L-酒石酸在有机溶剂中，化学拆分得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的酒石酸盐，经碳酸氢钠游离后得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；

步骤3：将步骤2得到的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯经氢氧化钠水解后，得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸。

反应式如下：

上述反应中，第二步所述的有机溶剂为乙腈或乙醇中的一种，优选溶剂为乙醇；第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的0.5~1.0当量，优选当量为0.6。