[发明专利]一种西洛他唑口服固体药物组合物

说明书

本发明涉及一种西洛他唑固体药物组合物，发明人经过研究，获得了改良的西洛他唑固体分散体的制备工艺，得到了水溶性良好的改良的西洛他唑固体分散体。并进一步通过选择含水量较低的低取代羟丙纤维素（含水量小于5%）作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药由于吸收制剂中的水分而引起的降解。最终将西洛他唑制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的西洛他唑口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时由于辅料总体含水量低，由于水解引起的原料药的降解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西洛他唑口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

心、脑及血管疾病是发病率高、危害性大、致死、致残率高的疾病，心脑血管疾病本质上都是血管病变，血管病变的主要原因在于动脉血管的粥样脂质斑块以及由于粥样脂质斑块导致的血管异常，这是形成心脏和脑缺血、梗死病症的主要原因；关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说，这说明心脑血管疾病发生的是多方面因素所致，因此，从多方面进行防治并且抑制或逆转脂质斑块，是解决问题的根本方法和思路，也是十分重要和有意义的。

西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性，抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。

西洛他唑由日本大冢株式会社研发，1988年以Pletaal为商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状。

西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEIII抑制剂，抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。经过实践的检验，该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。

西洛他唑是用于预防和治疗由慢性动脉阻塞(例如间歇性跛行)引起的局部缺血性症状的有效药物。具有改善多种局部缺血性病症的疗效，例如基于慢性动脉阻塞的溃疡，疼痛以及寒冷(冷感，coldness)。虽然其作用机制尚不完全清楚，西洛他唑能够抑制磷酸二酯酶III以及抑制cAMP的降解。这些事件导致血小板和血管中cAMP水平升高，导致抑制血小板聚集以及血管舒张。除了它报道的血管扩张剂和抗血小板作用，西洛他唑降低血液凝块的能力，并且提出西洛他唑对血浆脂蛋白具有有益效果。通过抑制血小板凝结或凝聚，增强和增加了血液流量。西洛他唑还被批准为用于改善脑循环的药物，防止在脑梗塞(除了心源性脑梗死)治疗之后复发。

西洛他唑为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水，0.1N HCl以及0.1NNaOH，其化学名称为：6-[4-(1-环己-1H-四唑-5-基)-丁氧]-3，4二氢-2(1H)喹诺啉酮，分子式：C₂₀H₂₇N₅0₂，分子量：369.47，结构式为：

如上结构可以看出，西洛他唑分子中存在内酰胺键，遇热，及碱性条件易开环降解。

西洛他唑具有极差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向肠道时减少。因为西洛他唑的常规剂型对在所需吸收部位的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂。

目前，西洛他唑的上市销售制剂主要有片剂和胶囊，由于在水中的溶解度较低，导致其口服制剂的生物利用度低。