[发明专利]具有抗HIV活性的双甲氧基取代咔唑类化合物制备及用途

说明书

本发明涉及生物医药领域，本发明提供了一种新的具有抗HIV活性的咔唑衍生物在制备抗艾滋病药物中的应用。具体涉及式（Ⅰ）所示的化合物或其可药用盐，还可以与药学上的辅料组合制成单方或复方制剂，及其用于制备预防或治疗与HIV感染有关的疾病或病症的药物的用途,并且本发明公开的化合物所涉及的制备原料商业化程度高，便宜易得，制备路线短，方法简便，生产成本低，为临床抗HIV治疗提供更多高效，安全的候选药物。

技术领域

本发明涉及一类具有抑制人类免疫缺陷病毒( HIV )活性的化合物，特别是一种具有抗HIV活性的双甲氧基取代咔唑类化合物制备及用途。

背景技术

人类免疫缺陷病毒（HIV）是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的主要原因，它仍然是全球因病死亡的重要原因（Nature 2001, 410 , 968.; Advanced Drug DeliveryReviews, 2010, 62(4-5), 491.）。 HIV主要靶向免疫细胞，即CD⁴⁺ T细胞，单核细胞，巨噬细胞和树突细胞（Journal of Controlled Release，2014，192，271.）。虽然艾滋病于2000年作为联合国千年发展目标的健康目标之一引入，但它仍然是一个未解决的问题。事实上，全球有近3700万艾滋病患者，每年有200多万新感染病例（Drug Discovery Today，2018,23（2），206.）。目前的艾滋病治疗方案依赖于一系列药物，被称为联合抗逆转录病毒疗法（cART），它可以提高HIV阳性患者的生活质量（Trends in Pharmacological Sciences2011,32（12）, 715.）。抗逆转录病毒药物已经将艾滋病从一种快速致命的感染转变为一种慢性疾病，目前可以使用不同种类的抗病毒药物（被称为高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的联合疗法对HIV病毒进行控制（Drug Discovery Today，2012，17，630.）。抗HIV药物根据其对HIV复制周期的活性分为不同的组，其可分为大约十个不同的步骤：病毒-细胞吸附，病毒-细胞融合，脱壳，逆转录，整合，病毒基因组复制，转录，翻译，萌芽和成熟（Planta Med.，2008，74，1323．；Nat. Med. ，2003，9, 867.）。感染后期阶段CD⁴⁺ T细胞的减少是艾滋病晚期特征的深刻免疫抑制的原因，高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）（一种抑制HIV-1复制的药物组合）的出现导致病毒血症减少和大多数患者发生机会性感染减少并延长生存期(Journal of Controlled Release，2014，192，271.)。cART的益处通常会由于患者依从性差，耐药性以及药物无法到达保护区和潜伏感染细胞而受到影响。Efavirenz、emtricitabine、tenofovir（Atripla1）药物组合，emtricitabine、rilpivirine、tenofovir（Complera1）z药物组合以及elvitegravir、cobicistat、emtricitabine、Stribild1约物组合等多组分药物的应用代表了克服这些问题的尝试，另一方面，药物相互作用和各组分药代动力学特征的不可预测的变异性，对这种方法提出了一些疑问（Drug Discovery Today，2018, 23（2），206.；Journal of Controlled Release 2014，192，271.）。另一种主要在学术界取得进展的策略是开发能够与多个目标同时相互作用的分子（Drug Discov. Today，2004，9，641.；Med. Chem.，2014，22，4658.），然而，这种方法的可行性，例如'冲击和杀伤'战略，仍有待证明（Nature，2012，487，439.；AIDS model. PLoS Pathog.，2012，8，e1002774.）。有25种化合物被批准用于治疗HIV（Planta Med.，2008，74，1323．；Curr.Opin. Pharmacol.，2010，10, 507.）。但是，由于越来越多的耐药性和目前药物的副作用，许多研究集中在新的抗HIV药物上（Clin. Trials，2005，6, 5.；BMB Rep. 2015, 48,121.）。本发明通过合成的方法对大量天然咔唑衍生物进行了抗HIV活性筛选，发现了一种新的具有抗HIV活性的C环双甲氧基取代咔唑衍生物或其可药用盐。