[发明专利]一种恩替卡韦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及用于合成恩体卡韦关键中间体的制备方法及制备恩体卡韦的中间体。具体地，该方法以(+)‑科立内脂二醇((+)‑Coreylactone diol)为起始原料经过双羟基保护后，经过格氏反应，TMSCl脱羟基形成双键、经过氧化断裂后、羧酸酯化还原、TsCl(or MsCl)羟基取代后，碱性下生成恩替卡韦关键中间体。

技术领域

本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体的涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)化学名称为：(1S,3R,4S)-9-[4-羟基-(3-羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C12H15O3N5，分子量：277.3,结构式如下所示：

Entecavir由美国Bristol-Myers squibb公司研制开发，2005年3月被美国食品药品管理局批准上市。是一种有效的、选择性的抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效的治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。

美国专利US5206244与1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途，该方法以环戊二烯为起始原料，经过多部合成得到恩替卡韦(参见流程1)。后续众多专利在此基础上进行该进。但此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难。反应过程中柱层析步骤较多，收率较低。

流程1

综上所述，本领域需要开发一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。

发明内容

本发明的目的就是提供一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。

在本发明的第一方面，提供了一种如式IX所示中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：

(1)使(+)-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；

(2)使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；

(3)在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；

(4)使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；

(5)使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；

(6)使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VI化合物；以及

(7)使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；

其中，R₁和R₂各自独立地为苄基或取代苄基；和R₃为硅烷基或四氢吡喃基。

在另一优选例中，R₁和R₂各自独立地为苄基、对甲氧基苄基。