[发明专利]一种恩替卡韦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式IX所示中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：

(1)使(+)-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；

(2)使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；

(3)在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；

(4)使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；

(5)使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；

(6)使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VII化合物；以及

(7)使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；

其中，R₁和R₂各自独立地为苄基或取代苄基；和R₃为硅烷基或四氢吡喃基。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，R₁和R₂各自独立地为苄基、对甲氧基苄基。

3.如权利要求1所述方法，其特征在于，R₃为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：

a.步骤(1)为在第一溶剂中，使(+)-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，从而得到式I化合物；

b.步骤(2)为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而得到式II化合物；

c.步骤(3)为在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应，从而得到式III化合物；

d.步骤(4)为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物；

e.步骤(5)为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物；

f.步骤(6)包括步骤：

(6.1)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在第二缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和

(6.2)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物；和/或

g.步骤(7)包括步骤：

(7.1)在第七溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和

(7.2)在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂和/或所述第三溶剂为非质子性溶剂；

且所述非质子性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和/或甲苯。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂，且所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和/或DMSO。