[发明专利]含芳香杂环类微管蛋白聚合抑制剂及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类含芳香杂环类化合物、它们的制备方法及其在微管蛋白聚合抑制剂及凋亡诱导剂中的应用，属于抗肿瘤药物化学领域。本发明简单高效，绿色环保的合成了一类含芳香杂环类化合物。其具有如下结构通式：该类化合物体外抗癌活性试验表明对多种肿瘤细胞PC3、EC109、MGC803均具有一定的抑制作用，同时对微管蛋白的聚合有显著的抑制作用，并能诱导肿瘤细胞凋亡。化合物（IIIa,IIIb,IIIc,IIId,IIIh）对三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶。可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物化学领域，具体涉及一类含芳香杂环类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

微管是大多数真核生物细胞骨架的重要组分，与细胞内的物质运输、细胞运动、细胞的分化发育以及细胞分裂繁殖等生命活动密切相关。微管蛋白(Tubulin)的重要生理作用使得其在肿瘤领域中成为重要的靶点。秋水仙碱作为微管蛋白聚合抑制剂可抑制细胞的有丝分裂，有抗肿瘤作用，但毒性大，现已少用。目前亟待开发新型抗肿瘤靶点药物。

发明内容

本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的新型含芳香杂环类化合物，用于微管蛋白聚合抑制剂及凋亡诱导剂。

本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成新型含芳香杂环类化合物的方法。

为实现本发明目的，本发明所述新型含芳香杂环类化合物具有如下通式：

R代表芳香环，优选：吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，苯环上被甲氧基取代的苯并噻唑基，噻二唑基，咪唑基或C1-3烷基取代的咪唑基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，四唑基。n选1-5；

R更优选：吡啶基，苯并噻唑，苯环上被甲氧基取代的苯并噻唑基，噻二唑基，咪唑基或C1-3烷基取代的咪唑基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，四唑基，n选1-4。

所述新型含芳香杂环类化合物(IIIa～IIIj)具体选所示化合物：

本发明所述新型含芳香杂环类化合物主要通过下列步骤制得：

(1)化合物(II)的制备方法：

溶剂中，将中间体1，不同链长酰氯在碱性条件下搅拌反应，得到化合物II。所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；反应在0-25℃之间进行。

(2)化合物(III)的制备方法：

溶剂中，化合物(II)和芳香杂环巯基化合物在碱性条件下搅拌反应，得到化合物III。所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；反应在60-120℃之间进行。

本发明优点：该类化合物体外抗癌活性试验表明其对多种肿瘤细胞PC3、EC109、MGC803均具有一定的抑制作用，同时对微管蛋白的聚合有显著的抑制作用，并能诱导肿瘤细胞凋亡。化合物(IIIa,IIIb,IIIc,IIId,IIIh)对三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。2、合成方法简单高效，绿色环保，收率高，达75％以上。

附图说明