[发明专利]基于卡宾插入法制备环丙基硼酸的方法

说明书

本发明公开了一种基于卡宾插入法制备环丙基硼酸的方法，属于有机合成技术领域。采用如下步骤：(1)乙烯基硼酸酯(或者盐)与亚甲基卡宾反应，成为环丙基硼酸酯；(2)环丙基硼酸酯(盐)分解成环丙基硼酸。本发明反应条件温和，原料易得，操作简单，易于纯化，适合于大规模生产，为环丙基硼酸合成提供了一条新途径。

技术领域

本发明涉及一种制备环丙基硼酸的方法，具体涉及基于卡宾插入法制备环丙基硼酸的方法，属于制药化学的中间体合成领域。

背景技术

环丙基结构单元广泛存在于一些药物的结构中，如降血脂药物匹伐他汀钙片和抗菌类药物：环丙沙星，盐酸莫西沙星等。环丙基由于结构的特殊性，在分子中连接上该基团最简单有效的方法，就是采用环丙基硼酸与芳基卤代物的Suzuki偶联得到。

作为环丙基化的重要原料，环丙基硼酸的合成，获得越来越多的重视。环丙基硼酸，主要通过环丙基溴与金属Mg或者Li反应，形成环丙基金属化合物，然后与硼酸酯反应，所得环丙基硼酸酯进行水解，生成环丙基硼酸。

该方法存在几个重要的缺陷：首先是起始原料环丙基溴，往往是从环丙基甲酸出发，经氧化汞/溴素脱羧溴化得到，毒性大，污染严重；其次，金属试剂会发生自身偶联等副反应，造成收率低；另外，金属试剂本身对水分和空气敏感，容易造成安全隐患。

冷延国等在CN105001249A中报道了另外一种制备环丙基硼酸的方法。从环丙基甲酸出发，在低温下加入到正丁基锂和有机碱反应后的溶液中，随后加入硼化试剂，得到1-羧基环丙基硼酸，加热脱羧，脱水后形成环丙基硼酸三聚体，水解后得到环丙基硼酸。

尽管该方法原料易得，但仍然需要在超低温下(-70℃)使用危险的金属试剂丁基锂，反应条件苛刻且存在安全隐患，不适合于大规模生产。

发明内容

为了克服已有技术的缺点，本发明采用乙烯基硼酯(盐)为原料，通过卡宾插入反应获得环丙基硼酸酯，再经过水解反应，生成环丙基硼酸。

基于卡宾插入法制备环丙基硼酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将乙烯基硼酸衍生物与亚甲基卡宾反应，生成环丙基硼酸衍生物；2)环丙基硼酸衍生物，经过水解，得到环丙基硼酸。

反应方程式表示如下：

进一步地，在上述技术方案中，硼酸衍生物选自硼酸频哪醇酯、硼酸新戊二醇酯、硼酸邻苯二酚酯或三氟硼酸钾盐。

进一步地，在上述技术方案中，步骤1优选采用在微通道反应器进行。

进一步地，在上述技术方案中，步骤1中卡宾，由重氮甲烷生成或二卤代甲烷与烷基金属试剂反应生成。

进一步地，在上述技术方案中，采用重氮甲烷时，加入0.0001-0.5当量金属催化剂，金属催化剂优选自醋酸钯。

进一步地，在上述技术方案中，二卤代甲烷和烷基金属试剂分别选自二碘甲烷和二乙基锌。

进一步地，在上述技术方案中，二碘甲烷、二乙基锌与乙烯基硼酸衍生物摩尔比为0.8-2.0：0.8-2.0：1。

进一步地，在上述技术方案中，第1)步在反应溶剂中进行，反应溶剂选自芳烃、烷烃或者醚类。

进一步地，在上述技术方案中，第2)步中，水解采用高碘酸钠、无机酸、二乙醇胺、无机碱或硅胶中性条件下完成。

进一步地，在上述技术方案中，第2)步中，对于硼酸频那醇酯水解优选采用高碘酸钠，新戊二醇酯和邻苯二酚酯优选采用无机酸，三氟硼酸盐优选采用无机碱或硅胶进行水解。

进一步地，上述两步法得到产品的过程，优选反应具体步骤为：