[发明专利]丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用

说明书

本发明公开了丹酚酸A在制备治疗脑出血药物中的应用，脑出血包括单纯性脑出血性卒中，脑栓塞发病后和因溶栓药物治疗等因素引起的出血。实验研究发现，丹酚酸A能够显著降低大鼠脑梗死体积和脑水肿，改善神经功能，保护t‑PA等溶栓药物引起的血脑屏障损伤，从而减轻使用溶栓药物时出血性转化发生的风险及程度。丹酚酸A可用于制备治疗脑出血和溶栓药物治疗时引起出血的药物，缓解缺血区的继发性出血，改善患者预后。

技术领域

本发明涉及丹酚酸A化合物在药物制备中的新应用，主要涉及丹酚酸A在制备治疗出血性脑卒中和溶栓药物引起的脑出血副作用中的应用，特别涉及丹酚酸A在制备脑栓塞发病后的出血性转化和因溶栓药物引起的脑血管意外药物中的应用。

背景技术

脑栓塞是指脑血管因各种因素如血液中的各种栓子(如心脏内的附壁血栓、动脉粥样硬化的斑块等)随血流进入脑动脉而阻塞血管，当侧支循环不能代偿时，引起该动脉供血区脑组织缺血性坏死，进而出现局灶性的神经缺损。临床治疗脑栓塞的关键措施之一是解除血管栓塞，恢复缺血区血液供应。因此，溶栓治疗成为临床治疗急性脑卒中的关键环节。目前正式批准临床应用的药物非常有限，美国FDA于1996年批准使用重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA)进行溶栓治疗急性脑梗死，到目前为止，t-PA溶栓治疗仍是国际公认的唯一的药物治疗方式。

溶栓治疗是急性脑缺血治疗的重大突破，有效降低了发病致死率，挽救了急性脑缺血病人的生命。但是，使用t-PA治疗临床很容易表现出强烈的副作用，即出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)。临床研究发现，HT的发生率为13-43％，尸检结果显示这一比例高达38-71％。应用t-PA溶栓后能够使HT的发生率增加10倍，死亡率达60％。即使将治疗时间窗由3h扩大到4.5h，仍然只有约3.4％-5.2％的急性脑卒中病人接受t-PA治疗。较窄的治疗时间窗及较高的HT发生率限制了t-PA的临床应用。溶栓导致HT的发生风险主要与溶栓药物的剂量、给药途径、给药时间和溶栓药物的类型有关。目前临床上尚无有效降低HT发生率或治疗HT的药物。因此，寻找减小再灌注对血管的损伤以达到抑制脑出血的药物，是缓解脑血管意外，改善卒中患者预后，治疗缺血性卒中和出血性卒中的药物开发方向。

丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)为唇形科鼠尾草属植物的干燥根。丹参是一味重要的传统中药，传统医学认为丹参有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。近来对丹参的作用研究主要集中在改善心、脑、肝、肺等脏器的缺血再灌注损伤；对肝细胞的损伤、肝纤维化及肝癌的作用；调节免疫应答、抗感染和抗肿瘤等方面。

丹酚酸A是中国医学科学院药物研究所黎莲娘教授首先从丹参中分离得到的一种水溶性有效成分，并首先确定其化学结构。系统化学命名为(2R)-3-(3,4-羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3,4-二羟基苯基)乙烯基]-3,4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。丹酚酸A具有广泛的药理活性，在心脑血管疾病、肝脏疾病、糖尿病及其并发症、肿瘤等疾病中发挥重要的调节作用。在脑缺血研究中发现，，丹酚酸A能够改善神经功能、减少梗死体积和脑水肿，降低相关脑区的神经损伤程度。进一步的研究发现丹酚酸A能够通过Akt通路抑制神经细胞凋亡，通过激活Nrf2/HO-1信号途径，提高SOD，GSH-PX等酶的活性发挥抗氧化作用，在不同种属不同脑缺血模型中均具有较好的抗脑缺血作用。目前，尚未有丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用报道。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供丹酚酸A在制备抗脑出血药物，特别是用于制备脑栓塞发病后的出血性转化和因溶栓药物等因素引起的脑微血管出血中的应用，从而为脑栓塞的溶栓治疗提供一种降低HT发生风险，提高患者生存率并改善预后的解决办法。

为此，本发明提供了如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如式I所示丹酚酸A在制备抗脑出血药物中的应用,