[发明专利]HDAC抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备HDAC抑制剂类药物中的用途。本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病。

技术领域

本发明涉及HDAC抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。

组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。其作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。

HDAC抑制剂有干扰与组蛋白去乙酰化酶的功能。通常可分为两大类：NAD+-依赖性酶和Zn2+依赖性酶。Zn2+依赖性蛋白酶包括HDACs I(包括HDAC 1、2、3和8)、II(包括HDAC4、5、6、7、9和11)、IV(包括HDAC 11)亚族；NAD+-依赖性酶主要是HDACs III亚族。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。

目前已经有五种HDAC抑制剂上市。2006年上市的SAHA，作用靶点为Pan-HDAC；2011年上市的FK-288，作用靶点为HDAC1、HDAC2；2014年上市的PXD101，作用靶点为HDAC1、HDAC2；2015年上市的西达本胺，作用的靶点为HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC10；2015年上市的LBH589，作用的靶点为HDAC(MOLT-4cells)。这五种HDAC抑制剂在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面存在一定的问题，且这五种HDAC抑制剂作用的靶点均无HDAC6。

因此，现在急需一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的化合物、或其晶型、或其水合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐：

其中，n为0～10；

L¹表示无或C₁～C₁₀的亚烷基或C₁～C₁₀的烯基；

Y为N或CR²，其中R²选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、C₁～C₁₀的烷基或C₁～C₁₀的烷氧基；

X为O、S或NR³；其中R³选自氢、C₁～C₁₀的烷基或C₁～C₁₀的酰基；