[发明专利]一种放线菌素类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种放线菌素类化合物及其制备方法与应用，用于生产放线菌素类化合物的链霉菌为Streptomyces sp.S011，于2018年6月6日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏号为：CGMCC No.15910。放线菌素类化合物的化学结构式如(I)所示：本发明所提供的生产生产放线菌素类化合物的方法是发酵链霉菌S011，可通过工业化发酵实现放线菌素D及放线菌素类化合物(去甲基放线菌素B)的大量生产，其中，去甲基放线菌素B为新化合物，两个化合物具有良好的抗菌和细胞毒活性，应用前景显著。

技术领域

本发明属于微生物学和有机化学技术领域，具体地说，涉及一种放线菌素类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

虽然抗菌药物在克服病原菌对人类的感染和威胁方面发挥了巨大的作用，但是随着抗菌药物的大量使用，耐药菌不断出现，更有甚者为超级耐药菌。目前，抗生素从应用于临床至耐药菌株出现的时间间隔越来越短，病原菌耐药性发展的速度远远超过抗菌药物开发上市的速度，而从传统原材料(如植物和土壤微生物)中挖掘具有新的抗菌机制的化合物越来越困难。因此，寻找具有新作用机制的抗菌活性成分迫在眉睫，从新的原材料中寻找具有抗菌活性的成分(尤其是抗耐药菌成分)，逐渐成为研究开发抗菌药物的重点。

剑叶龙血树Dracaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen系百合科龙血树属常绿乔木或灌木，目前人们主要通过破坏树皮获取树脂进而提取要药血竭，而长期以来只利用野生资源，未经栽培，加之产区植被不断破坏，现为国家3级保护濒危植物。虽然近年来对剑叶龙血树的植物形态、药材性状、生药学和理化特征等研究较为深入，但关于剑叶龙血树内生菌代谢产物的研究鲜有报道。

内生菌(endophyte)是指那些生活史的一定或全部阶段生活在健康植物组织内但不会引起宿主植物产生浸染现象或明显病害症状的一类微生物。研究表明，植物内生菌分布广泛，几乎所有植物组织里都能发现内生菌的存在。植物内生菌尤其是药用植物内生菌作为重要的微生物资源，具有多种重要生物学功能，不仅对植物生长发育具有积极的调控作用，且其代谢产物具有与宿主结构相同或相似的化合物如紫杉醇、鬼臼素、喜树碱和姜黄素等，以及其他抗菌、抗肿瘤、杀虫、抗病毒及酶抑制等结构多样的活性次生代谢产物。内生真菌还可产生具有特殊结构或者新颖的生物活性的化合物。可见，植物内生真菌是一个尚未被完全开发的庞大的资源宝库，从药用植物中分离得到内生真菌并从中挖掘生物活性物质，利用生物转化及工业发酵生产新型药物及药用植物替代成分，为解决传统原材料挖掘新天然产物难度大，药用植物资源生长缓慢及资源紧缺等难题提供新的思路。

癌症是一种非常古老的疾病，伴随着整个人类发展的历史，严重威胁着人类的健康与生命。放线菌素D已经成为较为理想的抗肿瘤药物，广泛应用于恶性肿瘤的治疗中。但是放线菌素D较强的毒性限制了该类药物的应用范围，且药理学研究表明放线菌素D在体内代谢缓慢，在宿主细胞核内产生积累，也会直接导致积累毒性。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种放线菌素类化合物及其制备方法与应用。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一株剑叶龙血树内生链霉菌(Streptomyces sp.)S011，于2018年6月6日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏单位地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为：CGMCCNo.15910。

本发明还公开了一种上述的剑叶龙血树内生链霉菌S011在生产放线菌素中的应用。

可选地，所述的放线菌素为放线菌素类化合物。

本发明还公开了一种放线菌素类化合物，该化合物为去甲基放线菌素 B，命名为：L-缬氨酸-N,N'-[(9,11-二甲基-5H-恶唑并[4,5-b]-吩恶嗪-4,6- 双取代)二羰基]二[L-苏氨酰-D-缬氨酰-L-脯氨酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基] 内酯；其化学结构式如(I)：