[发明专利]一种治疗乳腺癌药物用中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物用中间体1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪的制备方法。本发明采用有机改性水辉石负载的离子液体材料作为催化剂，催化5‑溴‑2‑硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪；本发明催化体系目标产物选择性高，哌嗪无需采用酸酐进行保护，优化催化体系后1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪收率达到94%以上；本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料可重复利用、绿色无污染；且可用于催化制备治疗糖尿病药物用中间体5‑[(3R)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑甲腈，无需贵金属钯的加入。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物用中间体的制备方法。

背景技术

帕布昔利布(Palbociclib,PD)是由辉瑞制药公司(Pfizer)研发的用于治疗乳腺癌的药物；美国食品药品监督管理局(FDA)对该药物给予了突破性治疗认定和优先审批，于2015年02月03日在美国上市，商品名为2016年11月09日获得EMA批准，在欧盟上市；2017年09月27日获得PMDA批准在日本上市；2018年07月31日在中国获得CFDA批准上市。帕布昔利布是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂，通过恢复细胞周期控制和阻断肿瘤细胞增殖。

帕布昔利布分子式为C₂₄H₂₉N₇O₂，分子量为447.5328，CAS号为571190-30-2；目前有多种方法可制备帕布昔利布(中国医药工业杂志，2017年第5期，758-761，帕布昔利布合成路线图解)；1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是合成帕布昔利布的关键结构片段，如Scheme 1所示：

1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是由5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应而成，反应式如Scheme 2所示：

文献J.Med.Chem.2005,48,1857-1872中在乙腈中5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪回流反应18h，经过碱性条件下萃取、柱层析等后处理得目标产物，收率仅为47％。

专利WO2006/095159A1中在乙腈中加入缚酸剂碳酸钾和相转移催化剂四丁基碘化铵催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪进行缩合反应，回流反应16h，收率为65％。

5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应收率低的原因是底物5-溴-2-硝基吡啶转化率低，另外存在哌嗪两端的氮容易与双分子卤代吡啶发生潜在副反应，生成双分子缩合副产(Tetrahedron Letters 39(1998)617-620和中国医药工业杂志，2001，32(3):133-134，所以有文献报道采用BOC酸酐对哌嗪的一个氮原子进行保护后再进行缩合反应或者缩合反应中加入BOC酸酐，但无论哪种方法都引入了额外的操作，且无法实现定量反应，反而使操作更繁琐。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种治疗乳腺癌药物用中间体1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备方法，本发明采用有机改性水辉石负载的离子液体材料作为催化剂，催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪；本发明催化体系目标产物选择性高，哌嗪无需采用酸酐进行保护，优化催化体系后1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪收率达到94％以上；本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料可重复利用、绿色无污染。

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种有机改性水辉石负载的离子液体材料的制备方法：以十六烷基三甲基溴化铵为改性剂对水辉石进行改性制备出有机改性的水辉石，以氯化1-丁基-3-甲基咪唑和碘化亚铜为原料制备出离子液体，在甲醇中将离子液体固载到有机改性的水辉石上形成有机改性水辉石负载的离子液体材料；

优选的，本发明所述的有机改性水辉石负载的离子液体材料的制备方法，具体包括如下步骤：