[发明专利]一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氯‑3‑氰基吡啶的绿色制备方法，包括以下步骤：以3‑氰基吡啶N‑氧化物为原料，将其溶在一定量的有机溶剂中，加入添加剂、有机碱与相转移催化剂，形成原料体系，控制适宜的温度，然后将双(三氯甲基)碳酸酯溶解到一定量的有机溶剂中，缓慢滴加到原料体系中进行反应，反应完毕经简单处理即可得到2‑氯‑3‑氰基吡啶。本发明制备方法简单，反应周期短，使用绿色的氯化试剂代替含磷试剂，无重金属参与，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，成本低廉，适宜工业化生产。本方法应用于3‑氰基吡啶N‑氧化物的绿色氯化反应，但不局限于2‑氯‑3‑氰基吡啶的制备。

技术领域

本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种2-氯-3-氰基吡啶的绿色制备方法。

背景技术

2-氯-3-氰基吡啶是医药工业中常见的重要中间体，其用途广泛，可以其为原料合成众多性能优良的药物，例如抗抑郁药米氮平，抗艾滋病药物奈韦拉平，同时还具有消炎止痛，治疗消耗综合症等功效，也可以其为原料合成农用化学品，以用于提高饲料蛋白的利用率，同时还可以用作杀虫剂和除草剂。

现有的2-氯-3-氰基吡啶合成路线有很多，其中一条是以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，与氯化试剂进行反应，所用的氯化试剂大多以三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜以及磺酰氯为主，主要存在以下不足：(1)使用POCl₃作为氯化剂在回流条件下直接氯化，或增添PCl₅加速反应，使用的氯化剂摩尔量不仅是原料摩尔量的3倍以上，并且产生了大量难以处理的含磷废水与废酸。(2)使用二氯亚砜及磺酰氯作为氯化试剂，会产生较多2位羟基取代的副产物以及大量的二氧化硫气体，具有较低反应选择性和反应收率。

专利JP8217753报道用双(三氯甲基)碳酸酯取代三氯氧磷做氯化试剂进行反应，收率仅为43％；专利CN101659637(A)在此基础上进行条件优化，报道收率在50％～85％；专利CN101941943(A)通过双(三氯甲基)碳酸酯与取代酰胺反应，先制得Vilsmeier试剂，然后在高温条件下对底物进行氯化，报道收率基本在80％以上(纯度＞98％)。按照专利CN101941943(A)报道的方式进行实验，未得到理想收率；在专利CN101659637(A)基础上，通过加入添加剂和相转移催化剂以及反应条件筛选，最终收率稳定提高至90％以上。且相比原有氯化方式，反应条件更加温和。

此制备方法采用绿色有机合成试剂双(三氯甲基)碳酸酯做氯化试剂，符合环保要求；而且工艺简单，操作方便，减少工业生产2-氯3-氰基吡啶及类似物带来的环境污染。

发明内容

本发明克服了现有合成2-氯-3-氰基吡啶技术存在的上述缺陷，提出了一种环境较为友好的2-氯-3-氰基吡啶的制备方法，用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂，与3-氰基吡啶N-氧化物反应，在添加剂以及相转移催化剂的作用下，大大提高反应收率，同时极大程度上降低原有技术路线对环境造成的污染。

本发明以3-氰基吡啶N-氧化物为原料，制备2-氯-3-氰基吡啶，包括以下步骤：

首先在有机溶剂中溶解3-氰基吡啶N-氧化物，于-5℃～10℃下加入有机碱；控制体系温度在-10～-5℃，加入添加剂与相转移催化剂；继续降温，在-15～-10℃下缓慢滴加溶于有机溶剂的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，并于-15℃～60℃下反应2～16h。

上述反应过程如下式所示：

所述分离提纯过程可按照本领域常规方法进行，具体如下：反应结束后，加入少许水淬灭、分层萃取、有机层依次碱洗、水洗、萃取、脱色、干燥，浓缩得产物2-氯-3-氰基吡啶。

使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、石油醚中的一种，优选为1,2-二氯乙烷。

使用的有机碱为三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种，优选为三乙胺。