[发明专利]一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)‑2‑甲基丙酸的合成方法，其特征是：以乙苯和3‑卤‑2‑甲基‑1‑丙烯先进行傅‑克反应得1‑卤‑2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基丙烷，与镁反应得2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基丙基卤化镁，之后与氧反应得2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基‑1‑丙醇，再以2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物为催化剂，与次氯酸钠和亚氯酸钠氧化得2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基丙酸，并在有氧化剂和酸性条件下，再与碘反应，制得盐酸艾乐替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)‑2‑甲基丙酸。采用本发明方法，操作简便、收率高、成本低，原料价廉易得，污染小，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化合物的制备，涉及一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法。

背景技术

肺癌是中国发病率最高的癌症之一，居男性癌症死亡原因第一位，女姓第二位。其中，非小细胞肺癌占所有肺癌80％，一经确诊，患者多处于癌症中晚期，5年生存率极低。目前非小细胞肺癌传统的化疗方法为采用克唑替尼，但部分患者对克唑替尼不敏感。而盐酸艾乐替尼对于克唑替尼化疗失败的患者仍有疗效。由于肺癌的高发生率与广泛耐药性，盐酸艾乐替尼的出现为广大重症肺癌患者和对传统化疗药品耐药者带来了曙光。

本发明涉及的化合物为盐酸艾乐替尼合成中的一个关键中间体。该中间体的化学名称为2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸，分子式为C₁₂H₁₅IO₂，英文名为2-(4-ethyl-3-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid，化学结构式为：

目前.有关该中间体的文献报道较少，现有技术中，主要的合成方法有两条：一是，US2012083488A1公开的以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，与乙烯三氟硼酸钾在醋酸钯催化下发生Suzuki偶联生成2-(4-乙烯基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸，再经催化氢化和NIS碘代得目标化合物；该方法步骤短，收率高，但连续两步需使用昂贵的Pd催化剂，成本较高，反应要求严格无氧，对仪器及操作人员要求较高，且容易将重金属杂质引入产物中。另外，该路线原料较为昂贵，不利于工业化生产；该法反应过程如下：

二是，申请号CN201710118823.8(公开号CN106946650A)公开的以乙苯为原料，经傅-克酰化反应生成2-溴-1-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮，再以无水氯化锌催化与原甲酸三甲酯发生芳基迁移生成2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸甲酯，再经碘代、水解得目标化合物；该反应原料来源广泛，操作简便，但反应过程中需要使用大量无水三氯化铝，产生大量酸性气体，后处理也需要用到大量的酸液，容易对生产设备造成腐蚀，也带来了巨大的环保压力；该方法反应过程如下：

发明内容

本发明的目的旨在克服上述现有技术中的不足，提供一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，从而提供一种操作简便、收率高、成本较低、原料价廉易得、对环境的污染小、适用于工业化生产的盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法。

本发明目的是通过以下技术方案来实现的：

1)以乙苯和3-卤-2-甲基-1-丙烯为起始原料进行傅-克烷基化反应得到1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷(简称化合物1)，式中，X代表卤原子，包括氯、溴、碘：