[发明专利]一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征是：合成步骤如下：

a、制备1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷：

常温下，在带有冷凝回流装置的反应器A中，加入1.5～2.5mol乙苯，0.05～0.5mol催化剂，搅拌均匀，在10～80℃下搅拌滴加1mol 3-卤-2-甲基-1-丙烯，滴加完后，在30～60℃保温反应5～18小时后，再加入水，搅拌后静置，进行分层，除去下部的含有催化剂的水相，留下有机相，再次在有机相中依次加入水、饱和氯化钠水溶液，搅拌后静置，进行分层，弃去下部的水相、饱和氯化钠水溶液；再对有机相蒸馏纯化，收集馏分，制得1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷；

所述催化剂为质子酸或路易斯酸，所述质子酸为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸及其水合物、甲磺酸、三氟甲磺酸、以及氢氟酸中的一种或两种以上的混合物，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氯化铝、三氯化铁、以及无水氯化锌中的一种或两种以上的混合物；

b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基-1-丙醇：

常温下，在带有冷凝回流装置的反应器B中，加入0.1～0.3mol 1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷与2～5倍有机溶剂1混合配制而成的溶液，再加入0.001～0.01mol引发剂与1～2mol金属镁粉，搅拌均匀，升温至40～90℃反应0.2～2h；再在温度55～80℃下，滴加0.9～0.7mol 1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷与5倍有机溶剂1混合配制而成的溶液，滴加完后，在55～80℃保温反应2～5小时后，得到含有2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙基卤化镁的反应物料；再将反应物料的温度冷却至0℃，通入氧气，控制反应温度不超过30℃，反应4～8小时后，再加入饱和氯化铵水溶液，用质量百分比浓度为10%盐酸溶液调节下层水相pH值在3～6之间，留下有机相并依次用水及饱和氯化钠水溶液各洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏，除去有机溶剂1后，再用蒸馏方式进行纯化，制得2-(4-乙基苯基)-2-甲基-1-丙醇；

在上述制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基-1-丙醇的整个过程中，1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷两次加料的总用量为1mol；

所述倍为倍数，是所加入有机溶剂毫升的数量与所加入1-卤-2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙烷的克的数量的比值；

所述引发剂为单质碘、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、以及乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；

c、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：

常温下，在带有冷凝回流装置的反应器C中，加入1mol 2-(4-乙基苯基)-2-甲基-1-丙醇，0.01～0.2mol 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，19～25mol有机溶剂2，搅拌均匀，再加入pH调节剂混合物的pH值控制在6.5～11.5，降温至0℃，搅拌下，在0～100℃下同时且分管路滴加入质量百分比为8%的次氯酸钠水溶液9.31～93.05g与质量百分比为80%的亚氯酸钠水溶液169.58～339.15g，滴加完后，在30～80℃保温反应12～24小时后，结束反应；经减压蒸馏除去有机溶剂2，在剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌后静置，留下乙酸乙酯层相并依次用水及饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏，除去乙酸乙酯后，得粗品2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；再用适量重结晶溶剂1进行重结晶，制得2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸纯品；

d、制备产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：

常温下，在带有冷凝回流装置的反应器D中，加入1mol 2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、0.01～0.1mol酸、0.01～0.1mol亚硝酸钠和13～20mol有机溶剂3，搅拌均匀，降温至0℃，在0～60℃下加入0.5～2mol单质碘，在0～60℃保温反应6～24小时后，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，结束滴加，再减压蒸馏除去有机溶剂3；在液体剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌后静置，留下乙酸乙酯相并依次用水及饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏，除去乙酸乙酯后，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸粗品；再用重结晶溶剂2将2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸粗品进行重结晶，制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；

所述酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸及其水合物、甲磺酸、以及三氟甲磺酸中的一种或两种以上的混合物。