[发明专利]一种高不对称选择性催化酮酸酯不对称加氢制备羟基酮酸酯的方法

说明书

一种高不对称选择性催化酮酸酯不对称加氢制备羟基酮酸酯的方法，属于不对称催化技术领域。采用水滑石修饰的一维螺旋配位聚合物催化剂，通过高压反应釜进行性能评价反应温度为25℃‑200℃，反应压力为1‑10Mpa，反应时间为1‑48h。水滑石修饰的一维螺旋配位聚合物催化剂是利用水滑石层板的可剥离性和水滑石层间阴离子可调性制备，同时具备加氢活性中心和手性控制的螺旋结构。本发明催化剂绿色环保，催化苯甲酰乙酸乙酯不对称加氢时具有极强的手性控制能力，获得了大于99％的不对称选择性，58％的转化率以及76％的选择性。

技术领域

本发明属于不对称催化技术领域，采用水滑石修饰的一维螺旋配位聚合物催化剂，提供了一种高不对称选择性催化酮酸酯不对称加氢制备羟基酮酸酯的方法。

背景技术

手性羟基酸酯是一类重要的医药、精细化学品的合成中间体。其中，手性α-羟基酮酸酯除了解热镇痛剂布洛芬、萘普生外，还用于合成一些抗压药、抗癌药等。手性β-羟基酮酸酯也可合成消炎抗菌类药物，抗癌类药，以及治疗帕金森综合症和阿尔茨海默症的药物。因此，高效合成手性羟基酸酯类化合物具有重要的意义。手性羟基酸酯的合成最早是在1908年由醛的不对称氰基化法合成，1986年blaser小组首次报道了醛的缩合-还原-拆分法，该方法实现了工业化生产，光学活性达99％，最高产率接近50％。近年来又陆续发展了手性源合成法、不对称adol反应法、不对称加氢法等。其中酮酸酯的不对称加氢法，作为一种更加原子经济的、全新而富有挑战的方法受到科研工作者的广泛关注。

酮酸酯的消旋加氢反应与不对称加氢反应的本质区别在热力学上表现上活化能不同，动力学上表现为反应速率不同。对于消旋加氢反应，S构型的活化能等于R型，而对于不对称加氢反应，两者的活化能会出现一个差值，能量低的构型会反应速率加快进而生成优势构型产物。而这个过程需要手性配体。中心金属、反应底物三者之间相互作用，形成有效的环状中间体过渡态。热力学上表现出优势构型产物的活化能降低，动力学上优势构型产物的反应速率加快。这是反应的关键，也是该反应仍然面临的挑战。

酮酸酯不对称加氢催化剂主要有两大类，一类是均相的手性配合物催化剂，另一类是手性修饰剂修饰的多相催化剂。目前，研究报道中还存有很多的问题，如不对称选择性与活性存在竞争，催化剂普适性低，反应的重复性差等。

目前的研究报道中，酮酸酯不对称加氢反应中手性控制的过程主要通过两种方法来实现，一是利用具有刚性大位阻的膦配体、膦胺配体与贵金属(如Ru、Ir等)形成配合物，具有刚性结构的金属配合物与酮酸酯相互作用后诱导产生不对称选择性产物。如Ir/SpiroSAP(膦胺配体)配合物催化剂用于催化β-酮酸酯不对称加氢反应。另一种方法是利用手性修饰剂(如金鸡纳碱、酒石酸等)诱导金属纳米颗粒，与底物通过分子间氢键作用形成环状中间体，诱导产生不对称选择性产物。然而，均相催化剂与手性修饰剂的反应后处理过程繁琐，循环利用率低是目前仍然存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效的手性催化剂，提供高不对称选择性催化酮酸酯不对称加氢反应制备手性羟基酮酸酯的方法。