[发明专利]一种菊苣酸的合成方法和L-菊苣酸晶型制备

说明书

发明名称一种菊苣酸的合成方法和L‑菊苣酸晶型制备摘要一种菊苣酸的合成方法和L‑菊苣酸晶型制备。本发明以咖啡酸为起始原料与氯化亚砜于回流条件下反应得到咖啡酰氯亚磺酸酯，随后与L/D/meso‑酒石酸在溶剂中回流反应制得L/D/meso‑菊苣酸亚磺酸酯，接着在碱性条件下水解得到菊苣酸粗品，将L/D/meso‑菊苣酸粗品成盐再酸化得到高纯度的L/D/meso‑菊苣酸。本发明还通过筛选不同重结晶溶剂得到L‑菊苣酸稳定的、单一的晶型。本发明避免了酒石酸羧基的保护与脱保护，使用氯化亚砜与咖啡酸反应起到了既保护酚羟基同时又合成咖啡酰氯一举两得的作用，合成工艺简单、经济实用。制备得到的L‑菊苣酸的稳定的、单一的晶型为菊苣酸的药物研究提供了有力支持，该晶型至少在下述衍射角2θ：6.36度、12.60度、19.24度、25.80度、32.46度、36.32度处显示出衍射。

技术领域

本发明涉及一种菊苣酸的合成方法和L-菊苣酸晶型制备

背景技术

菊苣酸（英文名: chicoric acid）分子式为：C₂₂H₁₈O₁₂，化学名为：(2R,3R)-2,3-双[[(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰]氧]丁二酸，属于酚酸类化合物。该化合物最早发现是在1958年，M. L. Scarpati和G. Oriente在进行菊苣叶提取物的薄层色谱研究时，发现一个R_f值比咖啡酸、绿原酸、和朝鲜蓟酸都要小的活性分子，并把它分离出来，命名为菊苣酸。

菊苣酸分子中含有两个手性碳原子，因此存在三种如下所示的立体异构体：

有研究表明菊苣酸具有调节免疫力、抗炎，抗真菌，抗病毒、抗自由基以及抗氧化、促胰岛素分泌作用，最近有文献报道，在体外实验中L-菊苣酸是目前所发现的最强有力的HIV-1整合酶抑制剂。目前市面上所出现的预防与治疗HIV的药物大多数都存在不良反应大、成本高且口服利用度低的缺点，更让人担忧的是由于HIV病毒变异速度快因而导致HIV病毒耐药性问题突出。有报道称L-菊苣酸具有在抑制HIV整合酶的过程中能有效的抑制HIV在体内的复制且不损伤正常细胞的优点。HIV整合酶抑制剂的作用剂机理是以单一的活性部位与病毒和宿体两种不同构象的DNA底物作用，很有可能避免HIV病毒像对其他预防与治疗HIV药物一样产生耐药性。因此L-菊苣酸在治疗和预防HIV病毒方面有着其独有的优势和巨大的市场潜力。

目前，L-菊苣酸的来源主要是从紫锥菊等植物中提取，但其在紫锥菊中含量不高，提取率低致使成本高，以致菊苣酸的价格一直高居不下，因此，我们非常希望有一种步骤简单、低成本、纯度高的化学合成方法来制备菊苣酸。

由于菊苣酸具有多个酚羟基，不定形或者混合晶型在空气中稳定性较差，但菊苣酸晶型尚未有文献报道，因此研究制备一种单一的、稳定性好的晶型具有尤为重要的价值。

目前，菊苣酸合成研究主要集中于L-菊苣酸的合成上，文献报道主要有以下五条合成路线：

1958年，M. L. Scarpati和G. Oriente发现菊苣酸后，用化学方法合成得到了L-菊苣酸。合成路线如下所示：

该方法首先将化合物7和L-酒石酸4混合，减压加热使物料融化，在大于130℃下反应，然后在醋酸中脱保护制得菊苣酸。虽然该方法只经三步就能得到菊苣酸，但是可重复性不好，总收率较低，制得的菊苣酸纯度也较低。这个方法中，原料要完全融化充分接触，使反应才能顺利进行，这就决定着咖啡酸要保护成熔点较低的碳酸酯等形式，以至于能在反应装置中迅速融化，但是化合物7非常不稳定，而且合成化合物7还需用到五氯化磷和剧毒物质光气。

第二种是以L-酒石酸叔丁酯8和3, 4-二乙酰基咖啡酸酰氯9为原料来合成菊苣酸，其合成路线如下所示：