[发明专利]依鲁替尼中间体的制备

说明书

本发明涉及一种依鲁替尼中间体的制备，具体为3‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氨基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶的制备，该方法不仅反应步骤少，而且避免使用昂贵的试剂。

技术领域

本发明涉及抗癌药物依鲁替尼中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成。通过该方法可以减少反应步骤，避免使用昂贵的试剂。

背景技术

B细胞抗原受体(BCR)的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。BTK(Bruton’s酪氨酸激酶)作为BCR信号肽不可或缺的参与者，对B淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK是BCR通道可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过B淋巴细胞表面受体时，B淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活，这为B细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。

依鲁替尼(ibrutinib)是一种小分子的BTK抑制剂，它可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和组织嗜碱粒细胞白血病(MCL)的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。依鲁替尼的化学结构式如下：

依鲁替尼虽然是一种可用于套细胞淋巴瘤的治疗的有效药物，但是由于其工艺合成路线复杂，因此价格较为昂贵。改进工艺，降低成本对于治疗此类疾病具有重要意义。

依鲁替尼的合成基本都要通过中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(V)来实现。目前，该中间体(V)合成基本有3条路线：

第一条路线，如瑞士的桑多斯股份有限公司报道的专利(WO2016/66673)，其合成路线如下：

该合成路线共4步，步骤较多，并且其中要用到酰氯化合物(II)作为中间体做傅-克反应。酰氯对人体和自然环境都有较大的危害性，因此该方法缺乏环保和经济。

第二条路线，如新发药业有限公司报道的专利(CN106608877)，其合成路线如下：

此类方法，合成步骤共3步，但合成过程中需要用到丙二腈(VII)，其毒性似氰化物。因此，该方法缺乏安全和环保。

第三类方法，大都采用钯催化偶联方法进行合成，如国外的ConcertPharmaceuticals公司的专利(WO2014/22390,2014,A1)，还有国内的中国科学院上海药物研究所的专利(CN107759602)，江苏中邦药业有限公司的专利(CN105859728)其报道的合成路线下：

此类合成方法共3步，但需要用昂贵的钯催化剂和相应的硼或硅试剂(XIII)。纯化过程，由于钯是重金属，对人体有害，并且该催化剂是均相催化剂，因此，完全除去要花费大量的人力物力。

基于之前报道的专利的缺点和不足，本研究进行如下工艺改进。为降低依鲁替尼中间体的合成工艺成本，本研究从三步简化为两步，并且不使用昂贵的钯催化剂和相应的硼或硅试剂以及剧毒和有害的原料。本研究中间体XI合成同第三类合成法相同。中间体XI在碱存在的条件下其与化合物XIV反生反应，得到产物V。省去了第三类合成法的中间体XII的合成，具体合成路线如下：

发明内容

本发明涉及抗癌药物依鲁替尼中间体--3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成。通过该方法可以减少反应步骤，避免使用钯催化剂，反应式如下：