[发明专利]一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑羟基‑6‑氧代己酸酯的制备方法。该方法利用卤代乙醛缩醛为起始原料，经格氏试剂化、亲核取代反应得到关键的环氧化物中间体，再利用金属催化的一氧化碳增碳反应制得目标产物，或利用氰化物实现增碳反应、氰基与缩醛水解、酯化制得目标产物。所得目标产物用于制备Vaborbactam及其异构体。本发明所用原料价廉易得，反应条件温和、易于控制，流程简洁安全，绿色环保，成本低，可实现绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

3-羟基-6-氧代己酸酯(I)是一种重要的有机合成中间体，含有醛基、羟基和酯基，可以作为合成子制备不同用途的化合物，其3-位碳原子为手性碳，有R/S两种构型，其中S-3-羟基-6-氧代己酸酯(I_S)可以用来制备Vaborbactam。Vaborbactam是一类新的β内酰胺酶抑制剂,与美罗培南合用,用于成人患者复杂性尿路感染(cUTI)和急性肾盂肾炎(AP)的治疗。R-3-羟基-6-氧代己酸酯(I_R)则可用来制备Vaborbactam的异构体。相关结构式如下：

文献J.Org.Chem.,1986,51,3913-3915报道了在碱性条件下，利用特殊的氧化剂Na₂Fe(CN)₅NO氧化3,6-二羟基-5-氨基己酸叔丁酯的底物制得3-羟基-6-氧代己酸酯。反应路线1如下：

该反应路线所用原料特殊，不易获得，所使用氧化剂也较难购买。该路线反应选择性较差，收率不足30％，且会产生环氧、邻二醇以及α,β-不饱和醇等副产物含量与主产物相当。该反应方法实际应用价值不高。

发明内容

本发明提供一种适于工业应用的3-羟基-6-氧代己酸酯化合物的简便制备方法。本发明技术目标在于降低原料成本，提高收率，使制备过程简便易行。

本发明以卤代乙醛缩醛为起始原料，价廉易得，工艺过程简便，不需要过于苛刻的反应条件，成本低，反应过程绿色环保。

术语说明：

式II化合物：卤代乙醛缩醛；

式III化合物：4,5-环氧正戊基缩醛；

式IV化合物：6-缩醛基-3-羟基-己酸酯；

式V化合物：3-保护基氧基-6-缩醛基己酸；

式VI化合物：3-保护基氧基-6-氧代己酸；

式I化合物：3-羟基-6-氧代己酸酯。

本说明书中的化合物名称以结构式为依据，化合物名称、化合物编号与结构式具有相同的指代关系。

本发明的技术方案如下：

一种式I所示化合物3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，

包括步骤：

(1)于溶剂A中，式II化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，将所得格氏试剂滴加至环氧卤丙烷中，反应制备式III化合物；

(2)由式III化合物制备3-羟基-6-氧代己酸酯(I)，采用以下途径A或途径B：

途径A：

步骤A1：在催化剂作用下，于醇溶剂中使式III化合物和一氧化碳反应，得到式IV化合物；

步骤A2：于酸性溶液中，使式IV化合物经脱缩醛保护基得到式I化合物；

或者，途径B：